小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展

陈 辰 ，李利亚

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，约占肺癌总数的15%～20%[1]，＞90%的患者有吸烟史。因其具有恶性程度高、进展快、转移早、预后差等生物学特性，一直以来都是研究者关注的焦点。近十年，随着诊疗水平的不断进步以及临床医生的不断探索，靶向药物的发展给非小细胞肺癌的治疗策略带来了巨大改变。针对不同靶点的靶向药物在SCLC患者治疗中亦进行了很多探索，虽然目前没有有效的靶向药物被批准用于治疗SCLC，但一些新的靶向药物在临床研究中的疗效给SCLC的治疗带来了曙光。下面就靶向药物在SCLC中的治疗研究进展进行概述。

1 抗体-药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）

能特异性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体-药物耦联物，利用其自身携带的高效小分子药物毒素靶向杀灭肿瘤细胞。通过这种组合方式，既克服了单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性，又降低了细胞毒性药物对正常细胞的毒性。近几年来，通过单克隆抗体联合细胞毒性药物精准攻击目标肿瘤细胞的抗体-药物耦联物为SCLC的治疗带来新的机遇。

1.1 Roval-T

既往研究表明，Notch信号通路与化疗耐药、肿瘤血管生成、细胞分化、干细胞自我复制、细胞凋亡、细胞增殖等相关。而DLL3是Notch信号的配体之一，是Notch信号的抑制因子。DLL3的过表达与神经内分泌肿瘤的发生相关，80%以上的SCLC存在DLL3的异常表达[2]。Rova-T是人源化DLL3单克隆抗体与DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素的ADC，利用肿瘤细胞表面的DLL3表达识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用，初步的研究结果证实了Rova-T对SCLC具有良好的疗效[3]。2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布了Rova-TⅠ期临床研究数据，该研究纳入74例复发SCLC患者，在可评估疗效的61例患者中有25%的患者获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），72%的患者至少达到疾病稳定（SD）。在可获得肿瘤组织标本的22例病例中，≥50%的患者表达DLL3，其中55%的患者达到CR或PR，20例达到临床获益，中位生存期（median overall survival，mOS）8个月。该药物最常见的3～4级不良反应为浆膜腔积液（14%）、血小板减少（12%）及皮肤反应（8%）[4]。该研究结果为SCLC高特异性靶向治疗带来了希望。2016年世界肺癌大会（WCLC）更新了该项研究结果，再次证实了Rova-T治疗SCLC尤其是DLL3高表达的患者具有显著而持久的疗效[5]。Rova-T能否成为复发耐药SCLC新的治疗选择，我们充满期待。

1.2 Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）

SN-38是伊立替康的活性代谢产物，因为其毒性较高及溶解度低等原因，SN-38不能直接用于患者。TROP-2是一种糖蛋白，在多种肿瘤细胞表面过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌等。 Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）是人源化的抗Trop-2单克隆抗体（hRS7）与伊立替康活性代谢产物SN38的抗体偶药物耦联物，利用肿瘤细胞表面TROP-2的表达识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用。2017美国癌症研究学会年会（AACR）上公布了一项Ⅱ期临床试验的中期结果。该研究入组了53例患者，入组前接受过1-7线（中位2线）治疗，有49例患者接受IMMU-132静注8mg/kg或 10mg/kg（d1、d8、d21 为 1 个周期）治疗，其中 14 例的剂量为8mg/kg、35例为10mg/kg。研究结果显示，约60%的患者肿瘤缩小，中位无进展生存期 （median progression free survival，mPFS）3.7 个月，mOS 7.0 个月；且无论是一线含铂方案治疗失败患者，还是二线拓扑替康治疗失败的转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者都可以用IMMU-132治疗[6]。

1.3 Promiximab-duocarmycin

CD56是一种在大多数SCLC上高度表达的细胞表面标记物，是治疗这一恶性肿瘤的有希望的治疗靶点。promiximab是一种新型抗CD56抗体，具有高亲和性、内在化和肿瘤特异性等特性，通过二硫键将promiximab与有效的DNA烷化剂duocarmycin共轭。相关研究显示，promiximab-duocarmycin在 SCLC异种移植模型中具有很高的疗效，为SCLC提供了一种新的靶向治疗方法[7]。

2 PARP抑制剂

PARP （poly ADP-ribose polymerase，PARP1、PARP2）是DNA损伤应答（DDR）过程中的关键酶。PARP抑制剂能够捕获DNA上的PARP1，阻止多聚ADP（二磷酸腺苷）核糖链和PARP1从DNA释放，从而影响DNA的修复[8]。veliparib（ABT-888）是一种有效的 PARP1和PARP2抑制剂，既往研究显示veliparib联合EP方案治疗初治的广泛期 SCLC（ED-SCLC）疗效肯定且安全性良好[9]。2017年ASCO公布了一项化疗联合veliparib或者安慰剂一线治疗ED-SCLC的Ⅱ期随机对照研究，主要研究终点为无进展生存期 （PFS）。该研究共纳入了128例初治ED-SCLC患者，化疗联合veliparib或者安慰剂的mPFS分别为6.1个月和5.5个月（P=0.01），mOS分别为10.3个月和8.9个月（P=0.17），联合治疗组3～4级血液学毒性的发生率更高。PFS的分层分析发现LDH升高的男性患者可从联合方案中获益。该研究关于肿瘤标本预测性生物标志物分析，有望为筛选适合PARP抑制剂联合化疗的患者提供依据。此外存在DNA修复缺陷的肿瘤理论上存在更高的基因突变负荷，能产生更多的新抗原，如果将PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂组合，疗效是否会更上一层楼同样值得期待（NCT02734004）。

3 Aurora激酶抑制剂

Aurora家族是调节细胞有丝分裂的重要激酶，其异常表达与基因不稳定密切相关。MYC是Aurora激酶的转录调节因子，能够直接上调Aurora激酶的表达。动物模型研究发现MYC异常的SCLC对Aurora激酶抑制更加敏感，约20%的SCLC存在MYC基因的改变[10]。既往研究发现，抑制MYC活化能够影响 SCLC的生长[11]。提示存在MYC基因活化的SCLC可能是SCLC重要的一种亚型，靶向MYC可能是未来治疗这类SCLC的策略之一。Alisertib是一种选择性Aurora激酶抑制剂，单药对复发SCLC的抗肿瘤活性与标准二线化疗TPT的疗效相当[12]。2016年欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）报道了Alisertib联合PTX二线治疗SCLC非选择人群的II期研究，研究结果显示，与PTX单药相比联合治疗并未获得PFS改善，分别为 3.32个月和2.17个月（P=0.038），但在MYC高表达的患者中，Alisertib联合PTX能够显著改善PFS[13，14]。Aurora激酶抑制剂标志物探索研究发现，1例含有JAZF1-MYCL1融合基因突变但不伴有MYCL1扩增的患者接受了Alisertib治疗获得CR，持续18个月，这提示JAZF1-MYCL1融合基因可能是SCLC可用的治疗靶点。

4 抗凋亡蛋白抑制剂

细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的一种程序化死亡，B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白家族在细胞凋亡中起重要调节作用。Bcl-2基因是该蛋白家族成员之一，在抑制细胞凋亡当中发挥着重要作用。因此，抑制肿瘤细胞中过度表达的Bcl-2的抗凋亡作用，恢复其正常的凋亡通路及增加其对化疗放疗的敏感性是治疗肿瘤的新策略。一项Ⅱ期临床研究纳入了39例进展期SCLC，单药口服Navitoclax后仅有1例（2.6%）患者达到了客观缓解，9例（23.1%）患者病情稳定，16例（41.0%）病情进展。生存分析显示，mPFS为1.5个月，mOS为3.2个月。但该研究发现血浆pro-GRP水平与肿瘤Bcl-2拷贝数密切相关，因此未来临床试验应寻找具有预测疗效的特异性标志物，从而指导临床用药[15，16]。

5 潜在治疗靶点

5.1 EZH2

EZH2基因定位于人染色体7q35位点上，是多梳基因（polycombgroupgenes，PcG）家族重要成员之一。PcG家族是人体生长发育过程中一类重要表观遗传调控因子，其能使某些特定基因沉默，并在DNA修复中起到一定作用。RB1/E2F信号传导途径异常存在于超过90%的SCLC，是其公认的最具代表性的异常信号传导通路。而无论是RB1丢失或E2F扩增，最终都将激活其下游的EZH2基因[17]。EZH2也有望成为SCLC的候选治疗靶点[18]。然而，目前还没有针对小细胞肺癌患者的EZH2临床试验正在进行中。

5.2 NFIB

NFIB（nuclear factor I/B）作为一种核转录因子，参与调节肺分化相关的基因。研究发现NFIB使染色质处于转录的开放状态，有利于肿瘤转移的相关基因表达[19]，NFIB可能成为SCLC的治疗靶点。

5.3 TCP1（CCT）

虽然SCLC没有广泛的分子分型，但是高突变率和基因组不稳定性是 SCLC的特征。TP53、RB1的失活，以及MYC、NOTCH和PI3K-AKT-mTOR通路的改变，是SCLC的关键基因变化之一。此外，在SCLC中较少发生突变的基因还包括EGFR、KIT、MET等。许多研究的目标是利用靶向药物抑制这些基因改变，但最近的研究表明单一靶向抑制剂的效果较差，而通过多种途径联合治疗，在预防癌症复发和耐药性方面取得成功[20]。然而，联合治疗的缺点是可能会增加药物相关毒性。为解决这一问题，研究者们发现通过抑制蛋白质折叠，使单一抑制剂能产生抑制多条途径的作用。含chaperonin的TCP-1（CCT）是一种大分子复合体，参与折叠约10%的细胞蛋白质[21]。相关研究表明，CCT参与了SCLC的发展，CCT水平的变化可以作为诊断SCLC的生物标志物，靶向CCT抑制CT20p是一种很有前途的治疗方法[22]。

6 抗血管生成药物

血管生成能够促进新生异常血管网形成，导致肿瘤微环境发生改变。因此在肿瘤的生长、转移过程中，血管生成发挥着重要作用。靶向抗血管生成治疗能够抑制肿瘤内新生毛细血管的形成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，达到抗肿瘤的目的。目前抗血管生成类药物已在非小细胞肺癌、结直肠癌等部分实体瘤中取得成功。

6.1 贝伐珠单抗（Bevacizumab）

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的促血管生成因子，参与病理性血管生成如肿瘤生成等。目前在很多瘤种中都监测到VEGF水平的升高，在SCLC中也检测到VEGF过表达，且与预后较差相关。因此，SCLC被认为是抗血管生成的重要试验模型。贝伐珠单抗，人源化的靶向VEGF单抗，贝伐珠单抗用于SCLC初见成效。既往研究结果显示，贝伐珠单抗治疗EDSCLC可使PFS显著性延长，但均未能使 OS获益[23，24]。2017 WCLC公布了一项意大利多中心随机 III期临床研究，旨在探索贝伐珠单抗联合标准化疗用于 ED-SCLC一线治疗的疗效。该研究共纳入205例 ED-SCLC患者，研究结果显示，贝伐珠单抗联合EP方案初始治疗ED-SCLC并不能改善OS（8.9 vs 9.8个月），1年生存率分别为25%和37%（P=0.113），但贝伐珠单抗维持治疗可延长PFS（5.7 vs 6.7个月，P=0.03）[25]。近期发表的2项Meta分析中也得出相似结论[26，27]。因此，抗血管生成药物用于SCLC的最佳治疗方式仍值得进一步探索。

6.2 阿帕替尼（Apatinib）

血管内皮生长因子受体 （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 主 要 有 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。由于VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤血管新生中起重要作用，因此阻断该信号通路进而抑制肿瘤血管新生已成为肿瘤靶向治疗的新热点。阿帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，能特异性结合VEGFR-2，继而抑制VEGF诱导的内皮细胞的迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度[28]。有研究发现，阿帕替尼对VEGFR的亲和力是索拉菲尼的10倍，目前已被批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗[29]。2016 WCLC报道了一项评估阿帕替尼在二线或三线化疗失败后ED-SCLC患者中的疗效和安全性的回顾性分析，入组13例ED-SCLC患者，可评估11例，阿帕替尼mPFS为2.8个月，疾病控制率为81.8%（9/11），其中部分缓解率为18.2%（2/11）。这个结果提示我们：阿帕替尼有可能是 SCLC的一个较为理想的治疗药物。2017WCLC上公布了一项阿帕替尼治疗晚期SCLC的前瞻性Ⅱ期研究的初步结果，该项研究结果与2016年的回顾性研究结果基本相似，尤其是疾病稳定达90%。这对于疾病进展快、反复耐药的SCLC实属不易，期待最终的结果报告。

6.3 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼是小分子多靶点TKI，可抑制VEGFR1-3、血小板源性生长因子受体（plate-derived growth factor receptor，PDGFR）。既往研究结果表明 ED-SCLC化疗后给予舒尼替尼维持治疗有较好的耐受性及疾病控制率。一项Ⅱ期研究比较了ED-SCLC一线化疗后舒尼替尼与安慰剂对照维持治疗的疗效，结果显示，舒尼替尼组和安慰剂组的mPFS分别为 3.77个月和 2.30个月 （P=0.037），mOS为8.95个月和6.89个月（P=0.27）[30]。舒尼替尼维持治疗达到了研究的主要终点-PFS得到改善，其中59%的患者接受了维持治疗，与PARAMOUNT研究中的57%相似，但OS并没有明显改善的趋势。

6.4 安罗替尼（Anlotinib）

安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和 c-Kit（酪氨酸激酶受体蛋白家族成员之一）等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[31，32]。关于安罗替尼在SCLC三线及三线治疗以上患者中的临床试验也正在开展中，数据尚需成熟。

综上，在抗肿瘤新药研究飞速发展的今天，靶向药物治疗的探索为SCLC患者带来新希望。然而到目前为止，这些靶向治疗方法在临床试验中仅取得了有限的成功。摆在我们眼前的问题是如何明确SCLC的驱动基因、寻找更加适合SCLC的治疗靶点、研发更加合理的治疗药物等。相信随着精准医疗的不断发展、全基因组测序的不断推进，将有助于改善针对SCLC患者个体基因背景的靶向药物治疗。

[1]Spigel DR，Socinski MA.Rationale for chemotherapy，immunotherapy，and checkpoint blockadein SCLC：beyond traditional treatment approaches[J].J Thorac Oncol，2013，8（5）：587-598.

[2]Mollaoglu G，Guthrie MR，Bhm S，et al.MYC drives progression of small cell lung cancer to a variant neuroendocrine subtype with vulnerability to aurora kinase inhibition[J].Cancer Cell，2017，31（2）：270-285.

[3]Saunders LR，Bankovich AJ，Anderson WC，et al.A DLL3-targeted an-tibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroen-docrine tumor-initiating cells in vivo[J].Sci Transl Med，2015，7（302）：302.

[4]Rudin CM，Pietanza MC，Bauer TM，et al.Safety and efficacy of single-agent rovalpituzumabtesirine（SC16LD6.5），a deltalike protein 3 （DLL3）-targeted antibody-drug conjugate（ADC）in recurrent or re-fractory small cell lung cancer（SCLC）[J].J Clin Oncol，2016，34.

[5]Bauer TM，Spigel D，Ready N，et al.ORAL02.01：safety and efficacy of single-agent rovalpituzumabtesirine，a DLL3-targeted ADC，in re-current or refractory SCLC：topic：medical oncology[J].J Thorac Oncol，2016，11（11S）：S252-S253.

[6]Gray JE，Heist RS，Starodub AN，et al.Therapy of Small cell lung cancer （SCLC）with a topoisomerase-I-inhibiting antibody-drug conjugate （ADC）targeting trop-2，Sacituzumab govitecan[J].Clin Cancer Res，2017，23（19）：5711-5719.

[7]Yu L，Lu Y，Yao Y，et al.Promiximab-duocarmycin，a new CD56 antibody-drug conjugates，is highly efficacious in small cell lung cancer xenograft models[J].Oncotarget，2017，26，9（4）：5197-5207.

[8]王露，朱哲慧，陈思敏，等.小细胞肺癌分子标记物PARP1的研究进展[J].中国医药导报，2012，9（35）：66-68.

[9]Owonikoko TK，Dahberg SE，Khan SA，et al.A phase 1 safety study of veliparib combined with cisplatin and etoposide in extensive stage smallcelllung cancer：A trialofthe ECOG-ACRIN CancerResearchGroup （E2511） [J].Lung Cancer，2015，89（1）：66-70.

[10]George J，Lim JS，Jang SJ，etal.Comprehensive genomic profiles ofsmallcelllung cancer[J].Nature，2015，524（7563）：47-53.

[11]Jahchan NS，Lim JS，Bola B，et al.Identification and targeting of long-term tumor-propagat ing cells in small cell lung cancer[J].Cell Rep，2016，16（3）：644-656.

[12]Melichar B，Adenis A，Lockhart AC，et al.Safety and activity of alisertib，an investigational aurora kinase A inhibitor， in patients with breast cancer， small-cell lung cancer，nonsmall-cell lung cancer，head and neck squamous-cell carcinoma，and gastro-oesophagealadenocar-cinoma：a fivearm phase 2 study[J].Lancet Oncol，2015，16（4）：395-405.

[13]Owonikoko TK，Nackaerts K，CsosziT，etal.Randomized phase 2 study of investigational aurora A kinase（AAK）inhibitor alisertib （MLN8237）+paclitaxel（P）vs placebo+P as second line therapy for small-cell lung cancer （SCLC）[J].Ann Oncol，2016，27（Suppl 6）：14230.

[14]Ali S，Kolla B，Bailey M，et al.Small cell lung carcinoma harbors targetable alterations including MYCL1 fusions responding to aurora kinase inhibitor[J].Ann Oncol，2016，27（Suppl 6）：14240.

[15]杨洪娟，谢丛华.小细胞肺癌二线治疗进展[J].国际肿瘤学杂志，2017，44（4）：290-293.

[16]Rudin CM，Hann CL，Garon EB，et al.Phase II study of single-agent navitoclax（ABT-263）and biomarker correlates in patients with relapsed small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2012，18（11）：3163-3169.

[17]佟冰，赵静，王孟昭.小细胞肺癌驱动基因研究进展[J].中国肺癌杂志，2016，（4）：236-240.

[18]Saito M，Saito K，Shiraishi K，et al.Identification of candidate responders for anti-PD-L1/PD-1 immunotherapy，Rova-T therapy，or EZH2 inhibitory therapy in small-cell lung cancer[J].Mol Clin Oncol，2018，8（2）：310-314.

[19]Denny SK，Yang D，Chuang CH，et al.Nfib promotes metastasis through a widespread increase in chromatin accessibility[J].Cell，2016，166（2）：328-342.

[20]Xu L，Wu X，Hu C，et al.A meta-analysis of combination therapy versus single-agent therapy in anthracycline-and taxane-pretreated metastatic breastcancer：results from nine randomized Phase III trials[J].Onco Targets Ther，2016，9：4061-4074.

[21]Leitner A，Joachimiak LA，Bracher A，et al.The molecular architecture of the eukaryotic chaperoninTRiC/CCT[J].Structure，2012，20：814-825.

[22]Carr AC，Khaled AS，Bassiouni R，et al.Targeting chaperonin containing TCP1（CCT）as a molecular therapeutic for small celllung cancer[J].Oncotarget，2017，25 （66）：110273-110288.

[23]Ready NE，Dudek AZ，Pang HH，et al.Cisplatin，irinotecan，and bevacizumab for untreated extensive-stage small-cell lung cancer：Calgb 30306，a phase II study[J]．J Clin Oncol，2011，29（33）：4436-4441.

[24]Pujol JL，Lavole A，Quoix E，et al.Radomized phase II-III study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer：results from the ifct-0802 trialdagger[J]．Ann Oncol，2015，26（5）：908-914.

[25]Tiseo M，Boni L，Ambrosio F，et al.Italian，multicenter，phase III，randomized study of cisplatin plus etoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensivedisease small-cell lung cancer：the goirc-aifa farm6pmfjm trial[J]．J Clin Oncol，2017，JCO2016694844.

[26]Lin H，Li L，Luo S，et al.Efficacy and safety of angiogenesis inhibitors in small-cell lung cancer[J]．Oncotarget，2017，8（1）：1141-1155.

[27]Li Q，Wu T，Jing L，et al.Angiogenesis inhibitors for the treatment of small cell lung cancer （SCLC）：a meta-analysis of 7 radomized controlled trials[J]．Medicine（Baltimore），2017，96（13）：e6412.

[28]朱丹，赵宏伟，赵健琦，等.肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展[J].中国医院药学杂志，2017，2（37）：194-198.

[29]Qin SK，Li J.Experts consensus on the clinical application ofapatinib in gastric cancer treatment[J]．Chin Clin Oncol，2015，20（9）：841-847.

[30]ReadyNE，PangHH，Gu L，etal.Chemotherapywith or without maintenance sunitinib for untreated extensive-stage small-cell lung cancer：A randomized，double-blind，Placebo-controlled phase II study-CALGB 30504 （Alliance）[J]．J Clin Oncol，2015，33（15）：1660-1665.

[31]Mross K，Frost A，Steinbild S，et al.A phase I dose-escalation study ofregorafenib （BAY 73-4506），an inhibitor of oncogenic，angiogenic，and stromal kinases，in patients with advanced solid tumors[J]．Clin Cancer Res，2012，18 （9）：2658-2667.

[32]Huang L，Huang Z，Bai Z，et al.Development and strategies of VEGFR-2/KDR inhibitors[J].Future Med Chem，2012，4（14）：1839-1852.