中医药预防三阴乳腺癌术后复发转移的研究现状

2018-01-18刘宁远吕灵艳万冬桂

中日友好医院学报 2018年2期

刘宁远，吕灵艳，万冬桂

（中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

三阴乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一种特殊分子亚型，因其雌激素、孕激素及人表皮生长因子3个关键受体均为阴性而得名，占乳腺癌总数的近1/5[1]。TNBC具有侵袭性强、发病年龄早、组织学分级较高等特点，1～3年为复发转移高峰[2]，目前国内外尚未建立TNBC的规范化治疗指南，由于激素受体及Her-2阴性，TNBC患者不能从内分泌治疗及抗Her-2治疗中获益，一旦发生复发转移则预后极差，中位生存期仅10个月。因此，TNBC患者完成手术及辅助放化疗后至出现复发转移的时间（简称“空窗期”）是改善预后的关键。近期研究证实中医药在预防TNBC术后复发转移方面具有一定疗效和独特优势，现将相关研究成果进行综述。发生脑、肺、肝、骨等部位的转移，在预防乳腺癌复发转移的临床实践中应“先安未受邪之地”，以益气养阴、养血疏肝、温肾扶阳为治则；乳腺癌术后余毒残留体内，日久痰毒瘀结致毒性渐变而易旁窜他处，临床可以“截断扭转”为指导思想，以活血化瘀、化痰软坚、清热解毒为治则[7]。

1 中医对TNBC的基本认识

1.1 乳腺癌病因病机

传统中医对乳腺癌认识属乳岩、乳石痈、石榴翻花、乳栗等范畴，其中以“乳岩”病名为多见，首见于宋《妇人大全良方》“若初起，内结小核，或如鳖棋子，不痛，积之岁月渐大，旌岩崩破如熟石榴，或内溃深洞，此属肝脾郁怒，气血亏损，名日乳岩。”中医学认为本病为本虚标实之证，有研究表明三阴型乳腺癌中虚实夹杂证尤为多见[3]。病机以肝、脾、肾三脏及冲、任二经失调为本，气郁、痰浊、瘀血、热毒蕴结乳络为标。先天禀赋不足、素体肥胖、正气内虚、阴阳失调是发病基础[4]，忧怒抑郁、饮食厚味生冷、外感风寒邪气为发病重要因素，肝、脾二经淤滞继而产生气郁、痰浊、瘀血、热毒等病理产物结于乳络而成乳岩。

1.2 “治未病”及“截断扭转”思想的应用

《素问·四气调神大论》中“是故圣人不治已病，治未病，不治已乱，治未乱。”其中描述的“治未病”的预防思想，包涵三个方面：未病先防、已病防变、病后防复，其中后两者正是预防复发、转移的指导思想[5]。乳腺癌复发转移的核心病机是正气亏虚、余毒未清。陆德铭认为：正气内虚是乳腺癌复发转移的前提和决定因素，余毒未尽是乳腺癌复发转移的关键，冲任失调、血瘀是重要因素[6]。由于乳腺癌易

2 TNBC术后“空窗期”的中医治疗

2.1 TNBC的“空窗期”

在辨病与辩证结合处方的指导思想下，针对疾病的不同阶段，处方思路亦不相同。在乳腺癌的全程管理中，中药与西医规范化治疗的配合可以起到增强疗效、减轻毒副反应、提高患者生活质量、延长患者生存时间、降低复发转移率等重要作用。

TNBC的“空窗期”指患者经过手段及辅助放化疗后至出现复发转移之前的一段时期，此时患者处于观察随访阶段，无针对性治疗，即治疗上的“空窗期”也可称为“巩固期”[8]，90%的 TNBC 复发转移时间多在术后 1.5～3年[1]，所以这段时间应对患者进行积极干预，预防复发转移的发生，而非被动观察随访，此时中药干预应接替西医规范化治疗，发挥主导作用。

目前，国内外尚未建立针对TNBC的规范化治疗指南和相应科学有效的预防复发转移的治疗手段[9]。虽然对TNBC实施手术、放化疗等标准化综合治疗手段以及采取靶向治疗和免疫治疗等新的方案取得了一定疗效，但由于TNBC的特殊性和复杂性以及基础研究、临床应用研究及医疗技术水平的限制，对于如何预防TNBC复发转移，尚缺乏精准治疗策略，一旦发生复发转移则预后极差，中位生存期不到一年。如何降低TNBC患者复发转移是目前现代医学的瓶颈问题。

尽管目前尚缺乏针对TNBC患者空窗期（巩固期）证型、病机特点的研究，但部分针对乳腺癌巩固期患者特点的研究提示：术后患者多见气虚、血虚、冲任失调等证[10～12]，揭示了乳腺癌这一疾病在巩固期的普遍特点，其研究模式亦值得参考并进一步拓展。

2.2 TNBC“空窗期”的中医治疗现状

“空窗期”患者经过手术去除了有形之邪，辅助化疗、放疗去除无形之邪，由于“驱邪必伤正”，导致空窗期患者表现为本虚标实。该时期患者多见“腰膝酸痛”、“健忘”“潮热”、“患侧上肢麻木”、“体倦乏力”等症状。郭莉等[13]将该时期患者归结为肾虚血瘀证、脾肾两虚证、肝肾阴虚证、有病无证等4种证型。郑桂兰[14]报道采用同期对照试验方法将术后中药干预组及对照组进行对比，结果表明干预组年无病生存率高于对照组。现有研究中的干预方法不尽相同，归纳总结主要分为以下4种模式：

2.2.1 特定治法结合辨证论治

TNBC有发病相对年轻、传变相对迅速的特征，其病理特点以邪实为主，常规的辨证施治抑制TNBC复发及转移效果并不显著。针对TNBC独特的病机，采取特定治法辨病结合辨证。刘敏等[15]认为肿瘤的根本病机是血瘀成块，所以对破毒解瘀法抑制TNBC术后患者的复发与转移进行探索，将共40例患者随机分为解毒破瘀法治疗组及辨证施治对照组。辨证组分为肝气郁结、气血两亏、肝肾不足和脾肾不足4型，分别以柴胡疏肝散、补中益气汤、杞菊地黄汤、肾气汤合附子理中汤等经典方为主随症加减治之。解毒破瘀治疗组在辨证论治基础上加用雷公藤、红豆杉、干蟾皮、刺猬皮等2～3味药联合使用。结果2组患者1年无病生存率（disease free survival，DFS）＞75%，其中加强了解毒散瘀的治疗组DFS达100%。龙鑫等[16]认为，TNBC患者经手术、放化疗后损伤肝肾，使冲任失调，乳腺及胞宫失养，故经虚血结，较与其他类型乳腺癌相比，TNBC治疗上更注重温肾潜阳，驱散邪毒。药以淫羊藿为君，佐补骨脂、鹿角霜温肾阳，补肾精；牡蛎、瓦楞子潜阳软坚；莪术、瓜蒌祛瘀散结，结果提示，3年DFS达91.6%。

2.2.2 经典方剂或成药

孙俊超等[17]利用槐耳颗粒配合TNBC术后规范治疗，治疗组与对照组3年复发转移率分别为9.62%和33.3%；宋小青等[18]从疏肝理气解郁着手，同时辅以解毒化瘀、扶正固本、补益肝肾等治则，利用柴胡疏肝散加减联合术后辅助放、化疗对TNBC患者进行术后干预，发现柴胡疏肝散加减方联合化疗治疗肝郁型TNBC在提高无病生存率，降低复发转移率方面明显优于单纯西医治疗。

2.2.3 自拟经验方

利用自拟经验方的研究较多，治疗思路也多由研究者本人经验提炼总结得出，各有侧重。田华琴等[19]利用乳积方（杭白芍、蜂房、穿山甲、柴胡等）为基础方辨证加减治疗。邢亚峰[20]利用填精补肾方（红参、白术、淫羊藿、山茱萸、枸杞、熟地、补骨脂、当归等药）并随症加减，队列观察至3年，2组患者第一年复发转移率无显著差异，2年及3年复发转移率实验组低于对照组。何宁一等[21]认为，放化疗造成的消化、造血、免疫等功能紊乱是最终导致病情加重的原因，应用中药能够调节内分泌、提高免疫功能可防止疾病的进展。根据临床经验自拟慈菇平岩方（山慈菇、黄芪、柴胡、莪术、夏枯草、当归、白芍、郁金、蛇莓、龙葵、甘草），以扶正固本，化浊散结为治疗法则，重视对肝、脾、肾三脏的调节。结果显示实验组临床疗效优于对照组。王涛等[22]拟“疏肝益肾方”对42例TNBC进行观察，治疗组给予疏肝益肾方配合化疗治疗，观察2组患者治疗后症状的改善、生活质量及体内自然杀伤细胞变化。结果显示，治疗组患者的生活质量及自然杀伤细胞与治疗前比较均有提高

郑巧等[23]观察“疏肝益肾方”加减对TNBC患者免疫功能及生活质量的影响。针对TNBC术后患者，予疏肝益肾方加减，同时配合化疗。该方以疏肝益肾、破瘀消癥、清热解毒。以白术、山药健脾胃；女贞子补肝肾；淫羊藿温肾阳；黄芪补诸虚不足；柴胡疏肝气；白芍养肝血；三棱、莪术破血消积；海藻、山慈菇软坚散结；穿山甲走窜攻坚；蒲公英、紫草、白花蛇舌草清热解毒。结果提示，疏肝益肾方加减联合放疗、化疗可以增强TNBC患者的免疫应答能力及减轻免疫抑制作用，提高患者生活质量，缓解症状。张晨等[24]以平郁石乳方联合AC-T术后辅助化疗，该方中以柴胡为君配伍香附疏肝散郁、调畅气机。瓜蒌、山慈菇清热解毒散结，百花蛇舌草清热解毒、增强机体免疫力、抑制肿瘤细胞生长，鸡血藤调节气血经络。研究结果显示平郁石乳方可降低术后化疗毒副反应并提高生活质量，而无复发生存率无显著性改善。

2.2.4 膏方

中药膏方具有安全、方便、价廉、无明显毒副作用的优点，可改善患者体质、提高患者生活质量，降低复发转移率。凌文津[25]利用归脾汤加味（党参、炒白术、黄芪、归身、炙甘草、茯神、远志、枣仁、青木香、龙眼肉、生姜、大枣、五味子、肉苁蓉、巴戟天）制作膏方，治疗组每日早晚各空腹服1次，每次1汤匙，3年无病生存率为81.67%，高于对照组60%。罗莉等[26]应用经验膏方凤膏（佛手、郁金、茜草、丹皮、生地黄、益母草及地骨皮等）辅助治疗术后TNBC，结果提示该膏方可有效减少患者复发转移时间。其中，佛手、郁金舒肝解郁；茜草活血解毒；丹皮、生地黄等清热凉血；益母草等和营柔肝；地骨皮等清虚热，诸药共奏滋阴养血、疏肝解郁、宁心安神之功。

3 总结与展望

TNBC并非单一因素所致，具有病机复杂（主要为癌毒侵袭、正气亏虚、痰凝血瘀和肝气郁滞）、证型多变的特点。空窗期是决定TNBC患者无病生存期的关键时段，直接影响患者预后。现有的临床应用研究初步确定了中医药在预防TNBC术后复发转移方面的疗效，但评价标准不够客观统一、组方依据不足。具体的中药干预的方法、治则、用药时长也尚无定论。同时，由于研究条件有限，现有研究大多为单中心、小样本临床总结，缺乏多中心、大样本、前瞻性临床试验研究支持，因此证据级别较低。

综上，TNBC特点和复发转移病机有待进一步探讨，更需要大型多中心前瞻性研究来科学验证中药预防TNBC复发转移的临床疗效，解决其复发率高、生存期短的瓶颈问题，为中医预防TNBC复发转移提供更高循证证据。

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