症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的研究进展

杨灵灵 尚进林

1)长治医学院，山西 长治 046000 2)长治医学院附属和济医院神经内科，山西 长治 046000

脑动脉粥样硬化可分为颅外动脉粥样硬化(extracranial atherosclerosis，ECAS)和颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)，以及前循环动脉粥样硬化和后循环动脉粥样硬化[1]。颅内动脉粥样硬化是脑血管病患者最常见的血管病变[2]，是全球卒中最常见的原因之一，与其他卒中亚型相比，卒中复发风险高[3]。大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)最易累及，基底动脉、颈内动脉和颅内椎动脉相对较少[4-5]。颅内动脉粥样硬化会导致脑动脉壁增厚变硬、管腔狭窄甚至闭塞，从而引起供血动脉血流减少或中断，该动脉供应的脑组织将缺血或坏死，引起一系列临床症状。颅内/外动脉狭窄的严重程度，一般分为轻、中、重三级，狭窄率0～49%为轻度狭窄，50%～69%是中度狭窄，70%～99%是重度狭窄。

脑血管病是全国居民死亡的主要原因。1990-2013年，中国33个省级地区中，脑血管病由15个省级地区一跃成为27个省级地区的主要死亡原因[6]。脑卒中已成为威胁我国国民生命的重要原因之一。根据症状性颅内大动脉狭窄闭塞性病变发生率及预后的中国人群的统计结果[2]显示，颅内动脉粥样硬化疾病约占缺血性脑血管病的46.6%，伴有颅内动脉粥样硬化的患者症状更重、住院时间更长，卒中复发率更高，且随狭窄程度的增加复发率升高。尽管负担沉重，尤其是在亚洲，对ICAS仍没有明确的治疗方案。

1 ICAS引起缺血性卒中的机制

血管内皮损伤、动脉壁脂质沉积和炎症反应以及血流动力学变化等多种因素共同作用形成颅内动脉粥样硬化[7]。颅内血管的动脉粥样硬化过程可能是渐进的，并且与其他身体部位正在进行的动脉粥样硬化过程相关联[8]。ICAS的进展是已知的复发性中风的重要预测因素[9-10]。颅内动脉粥样硬化性疾病(intracranial atherosclerotic disease，ICAD)可通过以下相关机制引起脑缺血：(1)管腔狭窄引起供应远端灌注不足。(2)斑块破裂、出血及血栓形成，引起管腔进一步狭窄。(3)血栓脱落引起远端栓塞。(4)狭窄部位穿支动脉闭塞等[11-14]。颅内动脉管腔狭窄的突然变化可能与斑块破裂和愈合有关，这可能是症状ICAS进展或消退的主要病理机制，严重的狭窄会引起斑块破裂和远端栓塞，并减少栓塞的清除，这些由严重狭窄所引起的血流动力学改变会增加缺血性卒中的复发风险[15]。狭窄的严重程度和侧枝循环状态是ICAD患者中风风险的重要因素[16]。在WASID[17]试验中，复发性中风的风险随着管腔狭窄的严重程度而增加。颅内狭窄>70%的患者与1 a内狭窄<70%的患者(18% vs 7%～8%)相比，复发同侧卒中的风险几乎增加了1倍，对于狭窄程度超过70%的患者，无侧支会使中风复发的风险增加4.6倍[18]。

2 症状性颅内动脉狭窄流行病学特点及危险因素

2．1流行特点脑动脉粥样硬化在不同种族中发病部位不同，黄种人及黑人动脉粥样硬化以颅内多见，白种人多见于颅外病变[19]。中国颅内动脉粥样硬化性疾病在缺血性脑卒中发病率高于欧美(33%～50% vs 8%～10%)，黑种人由ICAS导致的缺血性脑卒中占15%～29%[20]。我国卒中的地域差异整体呈现出“北高南低”的趋势。

2．2危险因素大脑动脉狭窄和动脉粥样硬化的程度随着年龄的增长而增加[21]。高血压是脑卒中亚型最常见的危险因素，改变了大脑动脉的结构和功能，并被认为是斑块形成的重要触发因素，导致动脉粥样硬化和狭窄或脑动脉闭塞[22]。随着载脂蛋白B/apoAI比率的升高，载脂蛋白B水平升高，ICAS程度加重，并且增加血流动力学的损害以及减少栓子清除的作用，而高密度脂蛋白增加和残余脂蛋白减少与狭窄的未进展相关[22-23]。狭窄程度被认为是临床治疗和研究的主要参考指标[24]，狭窄率>70%，1 a同侧卒中率增加到18%～23%[17，25]。狭窄不能完全反映缺血风险，相反，病变的血流动力学状态、侧支循环的程度以及狭窄下游的灌注损伤更为重要[24]。颅内动脉狭窄的程度也不是唯一的复发性卒中的独立预测因子[2]，年龄，舒张压，不使用抗血栓药物，缺血性脑卒中、心脏病史及完整的Willis环、NIHSS评分等方面有助于评估复发性卒中的发生[2，26]。已有研究[27-28]显示，年龄、高血压、糖尿病、MetS、高Hcy血症、HbAlc、apoB 、apoB/apoA 1与颅内外动脉粥样硬化性狭窄卒中相关；与ECAS相比，MetS、ApoB、Apo/ApoA1是ICAS危险因素。有研究[27]显示，代谢综合征可能是中国颅内动脉粥样硬化性狭窄的危险因素。RNF213是东亚人ICAS的易感基因[28]。ZHANG等[29]研究显示，非烟雾病颅内动脉狭窄/闭塞病(ICASO)组的RNF213 p.R4810K携带者的携带率高于正常人，显示出高的遗传特异性。血红蛋白A1C升高与ICAD的严重程度无关[30]，但糖尿病仍然是独立危险因素[30-31]。糖尿病可显著增加脑卒中患者的病死率、复发率及增加不良预后的发生率，高 Hcy 增加卒中患者复发和死亡的风险。有研究报道[32]，39名症状性IAS (>70%)患者，大多数(71.8%)通过加强心血管风险控制(戒烟、低密度脂蛋白水平<70 mg/dL、血红蛋白A1c<6.5%和SBP<140 mmHg)经历了狭窄消退，这提示我们通过控制危险因素可以延缓此类疾病的进展。

3 治疗

3．1单纯内科治疗

3．1．1 抗凝药物治疗：对症状性ICAS患者预后进行分析发现，早期抗凝治疗对sICAS的短期预后结局有改善作用。回顾性WASID研究表明[4]，与阿司匹林相比，华法林在降低症状性颅内大动脉狭窄患者发生大血管事件风险，以及预防与颅内大动脉闭塞性疾病(如穿透性动脉疾病，隐源性中风以外的病理生理机制有关的中风)方面具有优势，可将卒中，心肌梗死或猝死率降低近50%。与阿司匹林相比，华法林治疗组致命性出血等不良终点事件的发生率显著增高，因此不推荐华法林。药物治疗的焦点指向了抗血小板治疗[25]。

3．1．2 抗血小板治疗：阿司匹林的早期益处主要是减少早期复发性缺血性脑卒中风险，降低TIA和小卒中后致残或致命性缺血性脑卒中的早期复发风险高达80%～90%[33]。急性非致残性脑血管事件高危患者中的氯吡格雷(CHANCE)试验表明，与单独服用阿司匹林相比，氯吡格雷加阿司匹林有助于降低ICAS轻度中风和短暂性脑缺血发作患者复发的风险，但这种差异没有达到统计学意义[34]。除阿司匹林和氯吡格雷抗血小板药物外，近年来人们开始关注具有血管扩张和抗动脉粥样硬化的活性的磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑。西洛他唑卒中预防研究2 (CSPS2)[35]结果显示，西洛他唑比阿司匹林更有效地预防日本非心脏缺血性卒中患者的卒中复发，而不会增加出血风险。西洛他唑在症状性颅内动脉狭窄(TOSS-1)中的试验[36]显示，西洛他唑加阿司匹林在预防症状性ICAS的进展方面优于阿司匹林单一疗法。 而随后的TOSS-2试验[37]西洛他唑加阿司匹林和氯吡格雷加阿司匹林联合抗血小板治疗显示，西洛他唑在预防ICAS进展和新的缺血性病变方面没有表现出显著的效果。CLAIR研究[38]中针对单纯颅内动脉狭窄患者亚组分析发现，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林治疗显著降低了第7天微栓子的阳性率和第2天及第7天微栓子的数目。阿司匹林联合氯吡格雷可改善卒中后头几个月症状性ICAS患者的预后，也可作为预防复发性缺血性卒中的另一选择[37]。对于氯吡格雷抵抗或肝功能严重异常的患者，其他抗血小板聚集药物可能会是另一选择。

3．1．3 他汀类药物：他汀类药物是一种还原酶抑制剂，可延缓动脉粥样硬化进程，稳定动脉粥样硬化斑块，预防或逆转动脉粥样硬化斑块，甚至降低动脉粥样硬化程度[39-40]。他汀类药物已被证明通过其有效的降脂能力减缓动脉粥样硬化的进展并降低中风患者脑血管事件的发生率[41-42]。 适当使用他汀类药物和抗血小板药物的强化治疗是ICAS的标准治疗方案[5]。2018年ICAS专家共识建议：颅内动脉粥样硬化性狭窄患者尽早给与他汀类药物治疗，LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或至少降低50%。

3．2血管内治疗尽管采用双重抗血小板治疗，他汀类药物以及严格控制高血压和糖尿病，继发于ICAS的低灌注中风患者可能会继续出现症状[3]。有报道[5]显示，症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄病人在给予强化药物治疗时1 a复发率及2 a再发卒中仍较高。如何改善内科治疗效果不佳的患者的预后，支架治疗开始引起临床医生的关注。一项对比支架置入与单纯药物治疗重度颅内狭窄患者长期预后的单中心试验[43]结果显示，尽管支架置入组有轻微的围术期中风，但相对于药物组表现出更好的功能结果。研究[44]指出，血管内支架置入术能有效改善症状性颅内动脉狭窄患者远期预后。近年来，一项多中心研究[45]与SAMMPRIS试验结果相比，血管内治疗的脑血管事件较低，血管再通成功率高。相对于单纯内科保守治疗，支架治疗可有效改善血管狭窄程度，恢复缺血区脑血流灌注，尤其是颅内血管处于重度狭窄的老年患者，支架治疗安全性和有效性较好。如今大多数专家认为，对于症状性ICAS中重度狭窄的患者，内科治疗无效或存在侧枝循环差，血管内治疗可辅助内科药物治疗。最新ICAS专家共识中进一步提出，血管狭窄率与脑卒中复发风险呈正相关，中重度狭窄且存在供血区低灌注的患者可从血管内治疗+药物治疗中获益，可以看出支架治疗具有较好的临床前景。

3．2．1 颅内动脉不同部位支架治疗的启示：脑血管粥样硬化性狭窄颅外病变常见于颈内及椎动脉颅外段。颅内以大脑中动脉MI段及颈内动脉颅内段多见，并且狭窄部位与术后并发症相关。在穿支动脉发出较多的部位(如大脑中动脉M1段和基底动脉)置人支架可能会导致穿支动脉闭塞(2.5%左右)[34]。我们推测不同部位的颅内动脉狭窄置入支架后的并发症发生率是不同的，这提示支架植入术可能并不适合所有的症状性颅内动脉狭窄患者。穿支动脉较多的部位或迂曲过多的动脉区应评估利弊，针对性治疗可能会减少一部分不良事件的发生。2018年ICAS专家共识指出，借助影像学如血管壁高分辨磁共振评估颅内动脉(如大脑中动脉及基底动脉穿支血管较多)的穿支动脉闭塞风险高低，选择较适合行血管内治疗的患者。

3．2．2 合理选择支架：SAMMPRIS试验[5]显示血管内治疗在30 d内有较高的卒中和死亡数。VISSIT试验[46]与SAMMPRIS试验[5]一致，用Pharos Vitesse球囊扩张神经血管支架系统治疗患者的30天主要安全终点事件率高于用药物治疗的患者(24.1% vs 9.4%，P=0.05)。研究症状性ICAS患者行支架治疗短期预后的一项Meta分析[47]显示，此类患者短期脑卒中发生风险较高。各个研究中支架治疗的术后并发症及预后相差较大，我们猜想此种差异是否与支架类型不同相关。气囊安装支架通过曲折的解剖结构更硬更难以传递，而自扩张支架理论上增加发生血栓栓塞事件的机会[48]。JIANG等[49]进行的单中心前瞻性队列研究显示，Wingspan支架治疗狭窄率≥70%的症状性ICAS患者技术成功率为99%，术后1 a主要终点事件发生率7.3%。研究[50]显示，选择药物涂层球囊成形术的症状性ICAS重度狭窄患者与接受自膨式支架患者相比，前者复发缺血性卒中的风险(13% vs 64%)和血管再狭窄发生率(13% vs 55%)均低于后者。今后可能需要更多大型随机试验比较不同类型支架在治疗效果及并发症方面有无显著性差异，或设计出新型支架来降低支架对血管的损伤。

4 展望

研究[51]显示，严格控制危险因素联合强化药物治疗在短期及长期随访中均较支架治疗的患者获益更多，对于ICAS患者暂不提倡首选支架治疗。内科药物治疗无效以及支架置入治疗可能获益更大的患者仍可考虑支架置入治疗。应用相关影像学方法充分评估患者的脑血管灌注、穿支卒中风险及侧支循环情况，筛选可能最适合血管内治疗的患者，如此将优化症状性颅内动脉狭窄患者的诊断和治疗策略[24]。YOON等[52]对常用的支架的自身特点及技术局限性进行总结，讨论了支架技术的当前和未来发展情况，提供了进一步创新和临床研究的领域。今后通过严格遵守相关适应症、提高术者技术、借助相关影像设备及临床经验评估利弊等方面深入研究，从而降低相关并发症的发生率。严格控制动脉粥样硬化危险因素、阻止或减慢其相关病理进展，寻找新的治疗方法改善颅内动脉粥样硬化性患者的生活质量[53]，建立能够识别高危患者的临床、血清学和影像学生物标志物是今后研究的方向[16]。