银杏叶提取物对神经系统疾病作用的研究进展

梁子红　谢　鹏　朱润秀　袁　军　李自如　白顺杰　胡晴川　沈　鹏

1)内蒙古自治区人民医院神经内科，内蒙古 呼和浩特 010017　2)重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016

银杏叶是银杏(Ginkgo biloba L.)科植物枝叶经干燥处理而成，具有活血通络、缓解疼痛的功效。可用于治疗多种临床常见疾病，且具有一定的保健、养生作用。银杏叶提取物(Extract of Ginkgo biloba，EGB761)是从银杏中分离提取出的物质，其主要活性成分为萜内酯类和黄酮类[1]。国内外大量研究已经证明，这些活性成分具有降低血脂、抑制谷氨酸的毒性、清除氧自由基、神经保护等生理作用[2]。

萜内酯类是银杏的特有成分。目前，银杏内酯包括八种萜内酯。银杏内酯是二萜内酯A、B、C、J、K、L 、M(GinkgolideA、B、C、J、K、L、M) 和倍半萜内酯-白果内酯(Bilobalide)。银杏二萜内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的受体拮抗剂，具有降低血管的通透性、增加冠状动脉供血量等作用。目前，银杏二萜内酯葡胺注射液(含有GA 35%，GB 60%，GC 2%，GK 2%)已被临床用来治疗脑卒中等疾病。

黄酮类化合物包含双黄酮、儿茶素、黄酮及黄酮苷[3]。目前经分离提取出的黄酮类化合物已达40种。具有抗癌、抗炎、抗氧化、降低血管脆性等药理作用[4]。

1　改善脑功能及大脑认知表达能力

目前，已有研究表明，EGB761可通过改善脑血流量，加快脑内营养物质代谢，治疗中枢神经系统损伤。其中的黄酮类成分可抗氧化，提高机体免疫力，改善患者的脑功能[5]。已有研究证实，长期服用EGB761的健康成年人，其认知和记忆力均可显著增强[6]。

2　促智，延缓大脑衰老

研究表明，EGB761对人类及多种动物均有明显的促智作用。这可能与其增强单胺类递质系统以及胆碱能系统的功能有关[7]。吴禹等[8]证实，EGB761一方面可通过提高超氧化物歧化酶(SOD)和脑组织中谷胱苷肽过氧化物酶的活性，加快清除氧自由基，另一方面可降低丙二醛(MDA)和乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性，抑制神经细胞的凋亡。EGB761已被证实可增加大脑皮质和海马区域神经纤维的投射量，提高记忆功能。研究表明[9]，EGB761的抗氧化作用可抑制硝普钠激活蛋白激酶C的活性，延缓大脑衰老。马轶文等[10]发现，GB可以减少β-淀粉样多肽(Aβ)的生成，可用来治疗阿尔茨海默病。彭珊瑛等[11]也发现，GB可减少一氧化氮(NO)的生成，减少星形胶质细胞中白细胞介素6和细胞趋化因子mRNA 的生成，治疗阿尔茨海默病。

3　神经保护作用

近年来研究发现，神经元、胶质细胞以及血管内皮之间相互联系，相互影响，在神经血管单元的三维环境中去研究神经保护，可更为全面的探讨神经损伤及相应的保护机制，寻找新的用药靶点。大量基础和临床研究发现，银杏提取液的神经保护是全方位的，包括作用靶点，表观现象和细胞反应。

3.1作用靶点

3.1.1PAF拮抗：PAF在脑内分布广泛，银杏内酯发挥PAF受体拮抗的功能可多位点行使神经保护作用，例如抗炎，抗氧化和抗凋亡作用，具有可以预期的临床预防和治疗的价值[12]。

3.1.2丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路调节：当脑出现缺血/再灌注时，机体内相关的信号转导通路将被相继激活。其中，MAPK可将细胞外界的信号刺激传递到细胞核内。最新研究显示银杏内酯可通过阻断p38磷酸化抑制血小板功能[13]，对人内皮细胞的保护机制可能与抑制活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、低密度脂蛋白的内皮受体(Lectin-like Ox-LDL receptor 1，LOX-1)和磷酸化p38MAPK表达相关[14]。哮喘研究发现，GB新的抗炎通路也是通过抑制ERK/MARK信号通路发挥作用[15]。银杏内酯保护PC12多巴胺神经元则通过激活p42/p44 MAPK通路[16]。因此，EGB761可通过参与脑缺血/再灌注损伤中MAPK信号传导通路的调节过程，发挥神经保护的作用。

3.1.3其他可能靶点：银杏内酯可参与离子平衡，神经生长因子的诱导过程等。银杏内酯和GB可通过抗N-甲基-D-天冬氨酸受体，减少细胞钙内流，延缓细胞死亡。EGB761还可以上调脑皮层神经生长因子以及星形胶质细胞中胶质细胞源性神经营养因子的生成[17]。近年来研究发现，谷氨酸(glutamate，Glu)在神经系统中的重要作用[18]。但内源性氨基酸的谷氨酸(Glu)的作用浓度一旦过量，则将表现出神经毒，可造成大鼠小脑神经元死亡，而加入EGB761可显著降低Glu的神经毒性[19]。胡波等[20]发现，EGB761可平衡脑组织中兴奋性、抑制性氨基酸的浓度，加快自由基的清除进程。ZHU等[21]也发现，EGB761可阻止Glu所致的小鼠神经细胞中Ca2+离子水平的升高，降低其神经毒性。此外，银杏叶提取物还被证实可阻止Glu所致下丘脑中弓状神经元细胞核面积的减少，进而起到保护神经元的作用[22]。

3.2表观现象

3.2.1抗氧化作用：缺血再灌注损伤过程中会有大量的自由基和脂肪酸生成，可使细胞膜产生脂质过氧化。已有实验证实：EGB761发挥保护心脏作用的机制是其可使羟自由基转变为非自由基物质。银杏内酯B能降低脑内缺血-再灌注后TNF-A、IL-1、BIL-6的含量，从而减轻脑损伤[23]。除了直接减少氧化产物外，EGB761还可以通过上调抗氧化酶活性稳定细胞氧化还原状态[16]。如EGb761能增加小鼠海马超氧化物歧化酶(SOD)的浓度和活性[17，24]。可降低脑组织中丙二醛(MDA)以及乳酸的浓度，增加SOD和谷胱甘肽(Glutataione，GSH)的活性[25]，从而减轻脑组织水肿，减小脑梗死的面积，改善神经功能。

另外，EGb761可使GSH合成的二个重要酶，即谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase)和γ-谷氨酰-色氨酸合成酶(gamma-glutamylcysteinyl synthesis)活性增加[26]。但研究发现，GA缺乏清除过氧化物能力。在大鼠缺血再灌注损伤模型中，GK不仅能有效减少梗死体积和脑水肿，而且可以抗氧化，有效使血清和脑组织中MDA，NO，一氧化氮合酶(NOS)和SOD调节至正常状态，降低神经元损伤[27]。EGb761还能减轻局灶性脑缺血大鼠脑内的氧化损伤及炎症反应，缩小脑梗死的范围和面积[28]。

3.2.2线粒体功能保护：呼吸链是氧化损伤的作用靶点，因此，线粒体的功能保护主要源于抗氧化。EGB761可减轻SH-SY5Y细胞beta-amyloid引起的线粒体异常，同时降低细胞内ROS形成[29]。这种效应限于GB。另外，用分离的PC12多巴胺神经元细胞，EGB761可上调线粒体NADH脱氢酶表达，减少线粒体四阶段的呼吸及作用(stage 4 respiration)，后者对于线粒体氧化损伤至关重要[30]。EGB761线粒体功能保护作用还体现在动物体内。EGB761预防老龄鼠海马细胞色素C活性，使线粒体ATP和GSH减少[31]。能减轻线粒体的肿胀，缓解脑水肿的程度，起到保护神经元的作用[32]。尽管有这些现象，但是EGB761引起线粒体抗氧化作用的机制仍待进一步研究。

3.2.3抗调亡作用：EGB761抗调亡的作用主要包括维持线粒体膜结构的完整性，降低JNK的活性，阻止细胞色素C的释放，抑制调亡过程中caspase-3的启动及其级联反应，增加抗调亡蛋白的表达，抑制细胞调亡[31，33]。研究认为，Bilobalide、GB 和GK均可有效减轻胚胎神经元的调亡[34]，并发现GB可抑制JNK的激活，抑制caspase-3的启动，干预乙醇诱导的细胞凋亡[35]。GK能抑制氧化产物的大量生成，干预细胞凋亡，发挥保护PC12神经元的作用[36]。此外，研究还发现，EGB761还可抑制β-淀粉样多肽(Aβ)诱导的细胞调亡，且呈剂量依赖性[37]，可提高Aβ损伤海马神经元的活力，降低神经元凋亡率[38]。能削弱过氧化氢和硫酸亚铁诱导的氧化应激，发挥抑制细胞凋亡的功效[39]。

3.2.4抗炎作用：研究认为PAF参与了炎症反应的细胞因子调节[40]。EGB761抑制IL-1诱导的趋化因子和iNOS/NO产生，引导c-JNK降解[41]，银杏内酯和GB还可抑制脂多糖刺激的小胶质细胞TNF-α和IL-1b的产生[40]。 银杏提取液GBE50可抑制NF-kB的释放，参与调节p38 MAPK的信号通路，降低LPS刺激的小胶质细胞释放炎性因子TNF-α和IL-1β[42]。研究认为银杏提取液保护神经元，减少神经元死亡，一定程度上与抑制TLR-4、NF-ΚB、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，IL-1β和IL-6的产生与释放有关[43]。SALEEM等[44]证实，EGb761可诱导血红素加氧酶(HO)-1表达，从而对短暂性中动脉阻塞鼠的缺血-再灌注起到保护作用。TULSULKAR等[45]发现，EGb761可激活Nrf2/HO-1通路并上调血管内皮生长因子，可用来防止迟发性海马神经元的坏死。LU等[46]也采用蛋白质组学的方法证实EGb761 可减轻由缺血-再灌注引起的血清蛋白表达降低。KOH等[47]利用蛋白质组学的方法发现，EGb761能对不同关键功能蛋白进行调控。GB可降低脑内TNF-α等的表达，缓解脑梗症状[48]。此外，GB可使小鼠皮层组织中RTP801 mRNA和促红细胞生成素的表达显著增加，降低脑水肿程度，延长常压缺氧小鼠的存活时间[49]。还可促进海马、侧脑室等部位的神经功能恢复[50]。GK可干预细胞凋亡过程中多种蛋白的表达，发挥抗炎功效[51]。

3.2.5诱导神经细胞分化作用：EGb761可显著提高小鼠海马齿状回的细胞增殖标志物与未成熟神经元标志物的表达[52]。李晓涛等[53]证实，EGb761可促进大鼠海马神经干细胞(NSCs)的存活与增殖，促进NSCs向神经元样细胞的方向分化。GB还被发现可促进胚胎大鼠脑神经元的发育[54]以及促进神经突触的生长[55]。

3.3细胞反应

3.3.1内皮细胞：GB可抑制内皮细胞的炎症反应，保护脑损伤[38]。银杏提取叶对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和缺氧损伤引起的人血管内皮细胞具有保护作用，可抑制基质金属蛋白酶(matrix Metalloproteinases，MMPs)产生[56]。银杏提取液还可通过调节LOX-1通路，抑制氧化应激反应，减少内皮细胞MMPs的形成[57]。EGB761也可抑制高糖引起的DNA氧化，从而保护血管内皮细胞[58]。GB能够干预相关蛋白的激活，维持血管内皮细胞结构的完整性[59]。当然，也有研究显示，银杏提取液通过诱导HO-1行使血管的保护作用[60]。另外，银杏提取的活性成分也可有效保护缺血再灌注引起的脑微血管损伤，减少MMP-9产生，调节皮层微血管内皮细胞的结构[61]。EGB761可抑制氧化低密度脂蛋白的活性，保护血管内皮细胞免于损伤[62]。EGB761通过抑制细胞内活性氧的形成，NF-κB和激活子蛋白-1的活化，减少细胞粘附分子的表达，抑制局部炎性反应[63]。总之，EGB761可以从多个方面保护内皮细胞完整性，保护血-脑屏障。银杏提取液对血管有良好的保护作用，且本身并不影响血小板的功能。

3.3.2小胶质细胞：脑内小胶质细胞中存在大量的PAF受体。缺血可使小胶质细胞激活，产生大量的PAF，导致氧化应激和炎性反应，间接诱导神经细胞凋亡。EGB761可有效抑制小胶质细胞的激活及其炎性反应和氧化应激的过程，间接阻止小胶质细胞激活导致的神经细胞凋亡或变性[64]。

3.3.3神经元：脑缺血中PAF可增强脑细胞中线粒体膜的通透性，诱导线粒体肿胀和空泡化，可促进兴奋性谷氨酸的释放，诱导神经细胞的死亡。PAF可提高神经细胞内Ca2+的浓度，增强磷脂肌醇的代谢过程，促进兴奋性神经递质中炎性介质的释放，干预细胞膜的功能。PAF与微粒体上的受体结合时可活化JNK和p38，增加神经元的变性，凋亡和坏死[65]。因此，EGB761作为PAF拮抗剂能够有效拮抗脑缺血和组织型纤溶酶原激活剂引发的神经损伤。实验表明，GB可诱导神经干细胞的定向分化，可用于脊髓损伤相关疾病的治疗。可促进神经元中突起的生长以及突触的形成[66]。王雪松等[67]发现，在大鼠急性脊髓损伤的动物模型中，GA能促进神经纤维的恢复，增强运动功能。陈红辉等[68]发现，EGB761能提高老龄痴呆鼠脑组织中乙酰胆碱的水平，加强记忆力的巩固与再现，改善痴呆鼠学习和记忆的功能[69]。

大量研究已经证实[70]，银杏叶总黄酮具有扩血管，抗自由基及炎症反应、抗肿瘤、缓解疼痛、降低血脂等作用。银杏黄酮可促进脑淋巴引流阻滞中鼠脑组织HO-1的表达[71]。

4　银杏叶提取物的毒副作用

银杏叶提取物的毒副作用总发生率<1%。目前，国内外已有银杏叶制剂-金纳多导致头痛、头晕、皮肤反应、胃肠道不适、心悸、静脉炎、失眠等不良反应的报道[72-74]，但及时停药后这些不良反应多可自行缓解。此外还有与其他抗凝药物配伍混用造成出血等情况等。随着人们对银杏叶制剂药理和治疗作用研究的深入，相信银杏叶提取物会发挥越来越多的治疗作用。

现有资料显示银杏内酯(包括GB和GK)通过多方面和多层次的作用影响神经血管单元。首先，银杏内酯有特定的作用靶点-PAF拮抗；其次，大量研究证实可调节MAPK信号通路。通过特定的作用靶点可呈现不同的作用表现，如抗炎，抗氧化应激，抗神经细胞凋亡，保护血脑屏障等。最后，可改善神经血管单元局部的微环境，保护血管结构的完整性和维持神经元的活性。

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