1例罕见的奥美拉唑致精神异常、幻视的案例分析

董利森，王东晓（.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 00853；2.鄂尔多斯市中心医院药剂科，内蒙古 鄂尔多斯 07000）

1 临床资料

患者，男性，86岁。主因“咳痰喘息加重1周”于2016年4月1日入院。患者1个月前不慎扭伤腰部，就诊于当地医院，卧床休息治疗。期间患者出现咳嗽、咳痰症状，体力逐渐下降，不能下床行走。1周前突发呼吸困难，伴喘息，活动后显著，咳嗽明显，咳痰无力，咳少量黄色脓痰。食欲差，无恶心、呕吐，无心慌、心悸。小便正常，大便为黑便。当地医院胸片提示双肺感染可能性大。为进一步诊治于2016年3月27日于我院急诊科就诊，完善血常规、凝血四项、生化检验及胸部CT检查，给予输液治疗（具体药物不详）。患者症状控制欠佳，血常规提示贫血进行性加重，凝血酶原时间延长，为进一步诊治于2016年4月1日转至呼吸内科。患者平日长期口服肠内营养混悬液（TPF）维持正常营养，无腹泻及消化不良等出现。

既往腔隙性脑梗死20余年，病情稳定，无精神异常。腰椎间盘突出症病史9年，右跟骨骨折病史8年。2014年8月21日行右侧股骨粗隆间骨折闭合复位髓内钉内固定术。有输血史，对磺胺类药物过敏，无食物过敏史。无吸烟、饮酒史。

入院查体：T 36.7 ℃，P 85次·min-1，R 21次·min-1，BP 130/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，精神差，平卧位，体质消瘦，贫血面容，全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹、皮下出血。颈部及锁骨上未触及肿大淋巴结。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及杂音。右侧股骨外侧皮肤可见陈旧性手术疤痕，骶尾处见敷料包扎。四肢肌力3级，双下肢无水肿。双侧Babinski征阴性。

辅助检查：2016年3月27日行如下相关检查，血常规：白细胞10.51×109·L-1，中性粒细胞百分比87.6%，血红蛋白82 g·L-1，提示贫血进行性加重。血生化：白蛋白33 g·L-1，Mg2+0.80 mmol·L-1。凝血功能：凝血酶原时间46.9 s，余正常；动脉血气：PaO265 mm Hg，PaCO231 mm Hg，SaO276%。脑CT提示：腔隙性脑梗死。胸部CT提示：1）双肺感染性病变；2）双侧胸腔积液；3）主动脉壁粥样硬化，心腔密度减低。肝胆胰脾超声未见异常。

入院诊断：1）肺部感染；2）胸腔积液；3）上消化道出血；4）失血性贫血；5）腔隙性脑梗死；6）腰椎间盘突出症。

患者入院前长期口服肠内营养混悬液（TPF）维持正常营养，既往无不适症状出现。本次入院先后给予抗感染、祛痰、抑酸、输血、营养支持以及鼻导管低流量吸氧等治疗。先后使用注射用头孢美唑（2 g，bid，ivgtt，9月29日停用）、注射用头孢吡肟（1.0 g，bid，ivgtt，4月20日停用）、盐酸米诺环素胶囊（100 mg，q 12 h，po，5月22日停用）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 12 h，ivgtt，9月12日停用）、氟康唑注射液（0.2 g，qd，ivgtt，6月27日停用）、乳酸左氧氟沙星注射液（0.5 g，qd，ivgtt，10月13日停用）、注射用比阿培南（0.3 g，bid，ivgtt，10月13日停用）、盐酸氨溴索注射液（30 mg，bid，ivgtt，4月1日– 11月7日）以及注射用奥美拉唑（40 mg，qd，ivgtt，4月1日– 10月25日）等药物治疗。

经过长期治疗，7月10日起患者咳嗽减轻，无咳痰，气短喘息症状改善，食欲尚可，二便正常，无黑便。复查血常规、血生化、离子、凝血及动脉血气未见异常。脑CT（7月6日）提示：腔隙性脑梗死，较之前变化不大。胸部CT（7月6日）提示：1）双肺下叶纤维条索影，未见炎性病变，较之前（3月27日）明显吸收；2）主动脉壁粥样硬化。

10月21日患者突然出现情绪烦躁，动作及言语增多，胡言乱语，凭空视物，看到病房里的半空有苹果、蛇或者人，并对空乱抓，夜间加重，白天睡眠增多。患者感染症状平稳，无咳嗽咳痰，无发热，无气短喘息，急查颅脑CT（10月22日）示腔隙性脑梗死，未见新发梗死性病灶。10月23日复查血常规、血生化及动脉血气，血镁为0.56 mmol·L-1（0.55～1.11 mmol·L-1），较入院偏低，余正常，血镁处于正常水平，未补充。医师排除疾病因素，临床药师积极协同医生排查药物因素，通过详细查阅患者用药情况，询问病史、既往用药史等，结合药品说明书及文献资料，考虑同长期服用奥美拉唑的可能性大，并且该药初始用于预防消化道出血，患者目前无相关胃肠道不适，不具有预防应激性溃疡及消化道出血的用药指征[1-4]，可停用该药。医生采纳建议，于10月25日停用该药，10月26日患者烦躁、幻视、胡言乱语等症状明显好转，10月28日心理科会诊给予奥氮平片（1.25 mg，qn），10月30日患者神志清楚，情绪稳定，无精神异常症状，11月2日停用奥氮平片，患者精神症状良好。由于患者长期入住医院，临床药师继续监护患者的精神症状，患者之后未再使用奥美拉唑，未再出现精神异常。

2 讨论

2.1 药品不良反应相关性分析

根据患者入院过程中的主要用药情况，在出现不良反应时，先后使用的头孢美唑、头孢吡肟、米诺环素胶囊、头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑注射液等药品至少已停药近1个月，既往停药之后，患者未出现精神异常。上述药品引起的不良反应相关性极低。

患者出现不良反应前，无新增药品，临床药师认为该不良反应可能与近期停用的药物乳酸左氧氟沙星、比阿培南以及长期使用的肠内营养混悬液（TPF）、氨溴索、奥美拉唑钠等有关。对药品不良反应相关性进行分析：氨溴索注射液和肠内营养混悬液（TPF）说明书中均无精神异常不良反应的内容，相关性低。乳酸左氧氟沙星和注射用比阿培南均可导致精神异常、意识障碍等不良反应，但喹诺酮类致精神异常一般多出现在用药的3 d内[5]（占74.17%），3 d以上不良反应发生率低，停药后1周出现的精神异常未见报道。碳青霉烯类引起精神异常不良反应多在用药5 h后出现[6]（占89.08%），尚未找到该药停药后致不良反应的文献资料。左氧氟沙星和比阿培南均在不良反应发生的1周前停用，这两种药物相关性低。

奥美拉唑钠药品说明书中指出该药可导致意识障碍、激动、攻击以及幻觉等精神障碍。有文献报道[7]，该药长期使用可能会导致低镁或维生素B12缺乏从而引起精神异常，发生时间在用药3个月～1年，该患者出现不良反应发生在10月21日，即长期连续使用该药的6个月（4月1日起用药），患者临床症状同文献报道类似，复查血常规、血生化、动脉血气，均无异常，血镁接近最低值，较入院偏低。颅脑CT无新增病灶出现，不良反应发生无法用所患疾病及身体状况下降解释。根据诺氏评分标准[8]，分值为6分，判定该药与不良反应的因果关系为很可能。因此，患者发生的不良反应同长期使用奥美拉唑钠的相关性大。关于转归情况，有文献报道[9]，奥美拉唑钠导致精神异常、幻视等不适症状最短会在停药的1～2 d后缓解，必要时复查血镁水平，适当补充血镁，由于患者血镁较入院明显降低，但仍处于正常水平，未及时补充。患者精神症状转归情况同文献类似，说明奥美拉唑钠致不良反应可能性大。

2.2 PPIs致精神异常的文献报道

PPIs所致的精神系统不良反应主要表现为头痛、头晕、失眠、焦虑、抑郁加重、幻视、幻觉等。有研究[10-11]显示，PPIs致中枢神经系统不良反应发生率为5%，以奥美拉唑导致的精神异常比例最高，占8.85%，人群以60岁以上比例最高（25.66%）。朱平根等[12]研究显示最短在用药2 d时出现，而Hanneken等[13]报道了一名患者在用药第4年才出现精神异常、幻视等不适，国内外研究其不良反应的发生时间差异较大，可能与所观察的精神异常表现不同而有较大偏差。朱平根等[12]主要观察的是头痛、头晕、失眠等常见精神异常，而Hanneken等[13]主要观察的是幻视、幻觉等罕见的精神异常表现。Park等[7]一项关于PPIs致低镁引起精神异常的Meta分析显示，患者至少在使用药物3个月～1年才可能出现明显的低镁相关的精神异常表现。

患者在连续使用奥美拉唑长达6个月后，突然出现了精神异常、幻视等不良反应，同PPIs所致的中枢神经系统不良反应临床表现相似。同时，患者为86岁的老年男性，出现相关不良反应风险较高，不良反应出现时间在用药6个月后，发生不良反应时其血镁较之前明显下降。临床药师建议停药后，患者症状在停药第2天明显缓解，与文献报道的发生时间及转归情况一致。

2.3 PPIs导致精神异常的机制

PPIs导致精神异常、幻视的机制尚不明确，可能是由于长期用药导致[14]：1）抑酸作用时间长，影响Mg2+吸收，导致低镁血症，增加精神异常的发生风险；2）长期使胃酸pH ＞ 4，使得维生素B12与内因子结合受到影响，抑制维生素B12的吸收，出现认知功能减退导致精神异常；3）长期抑制胃酸分泌，导致胃液pH值升高，促进肠道菌群的生长，增加细菌易位，并且改变多种免疫调节和抗炎作用，对由沙门氏菌、弯曲杆菌和艰难梭菌引起的肠道感染的易感性增强[14-15]，增加相关感染的风险，一定程度上会导致精神错乱的发生。从药动学特点来说，质子泵抑制剂可以穿过血脑屏障，阻断液泡型ATP合酶，导致β-淀粉样蛋白降解减少，增加大脑神经原纤维缠结的发生，出现精神异常，甚至会导致或加重痴呆[16-17]。一项PPIs影响视网膜细胞的研究显示[13]，苯并咪唑类PPIs（包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等）会阻断视网膜细胞上的电压依赖离子通道的负性转化，从而导致大量的Ca2+流入椎体细胞，影响了星形细胞膜通透性的改变，从而扰乱了星形细胞向椎体细胞的负反馈调节，影响其在神经节和两极细胞中的正常表达，导致出现异常的空间定位及颜色感知，表现为幻视及视觉障碍。

患者进食量少，饮食较为单一，长期依靠肠内营养混悬液（TPF）维持正常的营养，获取的营养成分有限，加之长期使用PPIs，又会抑制营养成分的吸收，可能导致血镁降低、维生素B12吸收减弱，从而增加精神异常不良反应的发生风险。美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年3月发布公告，警惕长期使用PPIs引起的低镁血症，并建议在用药前及用药过程中监测患者的血镁情况。研究显示[14]，PPIs导致精神异常可能同下列因素有关：年龄（＞ 60岁）、痴呆病史、既往精神错乱病史、高空坠落史以及服用PPIs等。该病例为老年患者，长期使用奥美拉唑，具有出现精神异常的高危因素。

综上，老年人长期使用奥美拉唑，可能会导致精神异常的出现，尤其对于饮食结构单一，营养成分摄入较少的老年人在用药过程中需要监护精神症状及血镁水平，避免血镁降低导致精神异常。再有，奥美拉唑为前体药物，需要经过肝脏CYP2C19和CYP3A4代谢，才能发挥抑酸作用。对于肝功能减退、合并疾病多、服用药物种类较多的老年人而言，很可能服用的部分药物也在肝脏通过CYP2C19和CYP3A4代谢，当这些药物与奥美拉唑同服，由于药物间的相互作用会影响奥美拉唑在体内的有效血药浓度，导致相关不良反应的发生[18]，对于必须使用PPIs的患者建议可选择对CYP2C19和CYP3A4依赖性较低的泮托拉唑和雷贝拉唑。临床药师参与临床治疗实践，应加强自身药学知识储备，及时发现相关药品不良反应，提出解决方案，对提高临床治疗水平具有重要意义。

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