1例AIH-PSC重叠综合征合并溃疡性结肠炎儿童患者的药学监护

朱 红，陈 哲，王天珩，赵庆国（.解放军0医院药学部临床药学中心，北京 0009；.解放军第09医院药剂科，北京0009；.邯郸市第一医院药学部临床药学室，河北 邯郸 05600）

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种病因不明，以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病。大部分PSC患者最终演变成终末期肝病，约10%～30%的患者还可并发胆管癌[1-2]。大多数PSC患者在就诊时无症状，仅在体检时发现血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高。临床症状发展隐匿，以乏力、皮肤瘙痒、右上腹痛和体质量减轻等表现最为常见[3]。PSC可与其他自身免疫介导的肝脏疾病并存，主要为与自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，AIH）重叠，大约6%～9%的PSC患者合并AIH[4]。PSC与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）存在密切关系，尤其以溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）多见。儿童PSC并发症中UC的发病率最高，约占6.4%～7.8%[5]。UC是一种以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点的慢性特异性肠道炎症性疾病，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状[6]。PSC在儿童中发病率相对较低，研究显示，成年人PSC的发病率为每年1.11/10万人，而儿童PSC的发病率为每年0.23/10万人，约为成年人发病率的20%，并且儿童PSC的发病率呈逐年增加趋势，其中约33%～81%的儿童PSC患者同时患有炎症性肠病[7]。笔者通过对1例AIH-PSC重叠综合征合并UC儿童患者的病例分析，学习AIH-PSC重叠综合征合并UC的诊断及药物治疗特点，协助医师制定个体化治疗方案，并对患者进行药学监护，分析该患儿用药过程的药物选择及剂量调整。探讨临床药师如何能在药物治疗过程中协助医师发现并解决用药问题，保障合理用药。

1 病例概况

患者，女性，12岁，身高167 cm，体质量47 kg，4个月前患儿出现发热，伴有畏寒，出汗，每次发热间隔4～7 d。当地医院化验肝功能异常、红细胞沉降率升高、血象高、抗“O”高，考虑链球菌感染，给予阿奇霉素、美洛西林钠治疗无效，应用阿奇霉素、头孢孟多后未再发热。2个月前再次出现发热，同时伴有便血，肝功能轻度异常，抗“O”高，C反应蛋白、降钙素原正常。1个月前患者持续便血，结肠镜、病理、CT结果均考虑为溃疡性结肠炎。病理诊断：糜烂性炎，涂片中可见弯曲菌聚集成团，疑似空肠弯曲菌。抗核抗体（IgG型）1 : 160，IgG亚类125 500 mg·L-1。患者既往曾患“猩红热”。2013年行“腺样体肥大切除术”。无药物过敏史。无手术外伤史。无饮酒史。发病前无明确肝炎患者密切接触史，无输血及血液制品应用史。

入院查体：T 36.2 ℃，P 85次·min-1，R 18次·min-1，BP 127/69 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），轻度贫血貌，睑结膜苍白、口唇苍白，全身皮肤及巩膜无黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣，腹平软，无压痛及反跳痛。

辅助检查：红细胞 4.06×1012·L-1、白细胞11.70×109·L-1↑、血红蛋白104.00 g·L-1↓、中性粒细胞百分比58.40%、血小板422.00×109·L-1↑；凝血酶原时间13.4 s、活动度69.1%；肝功能：白蛋白32 g·L-1↓、球蛋白58 g·L-1↑、白/球蛋白比值0.55↓、天冬氨酸氨基转移酶75 U·L-1↑、丙氨酸氨基转移酶98 U·L-1↑、γ-谷氨酰基转移酶235 U·L-1↑、胆碱酯酶4692 U·L-1↓、碱性磷酸酶552 U·L-1↑、免疫球蛋白A 4.46 g·L-1↑、免疫球蛋白G 35.71 g·L-1↑、总补体溶血活性70 U·mL-1↑；铁2.4 μmol·L-1↓、磷1.60 mmol·L-1↑；自身抗体五项、自身免疫性肝炎确诊实验、抗核抗体12项阴性；甲醛抗性的p-ANCA阳性（1 : 32）、甲醛敏感的p-ANCA阴性、胞浆型阴性；抗“O” 2100 IU·mL-1↑、抗-EBV-IgG、巨细胞病毒IgG抗体阳性，EB病毒IgM抗体、巨细胞病毒IgM抗体阴性。乙肝表面抗体阳性，丙肝抗体、甲戊肝三项均为阴性。血清铜35.0 μmol·L-1↑、铜蓝蛋白正常，α1-抗胰蛋白酶2.04 g·L-1。空肠弯曲菌培养阴性。大便常规红细胞4～6/HP，大便潜血阳性。

腹部超声：1）肝实质弥漫性损害、脾大；2）胆总管管壁增厚、内透声差（建议必要时进一步检查）；3）胆囊壁毛糙。胸片：右肺中野结节，不排除重叠影像，请结合临床必要时CT检查。肝穿病理：慢性胆管炎，伴轻度肝炎及肝纤维化，病变程度相当于G1-2S2，不除外非嗜肝病毒感染、药物等因素诱导所致。免疫组化：HBsAg（–），HBcAg（–），Hepa（+），CD34（血管+），mum-1（少数+），CD3（少数+），CD10（+），CD20（散+），CD68（散+），CK7/CK19示：胆管损伤，小胆管增生。特殊染色：铜染色（–），PAS（未见异常糖原沉积），铁染色（–）。MRCP：1）MRCP示肝内胆道略扩张走行模糊，考虑炎性改变；2）弥漫性肝损害，脾稍大。肠镜：结肠炎。结肠病理：1）（距肛门齿状线100 cm）结肠黏膜中度慢性活动性炎症，伴坏死及纤维组织增生；2）（距肛门齿状线55 cm）结肠黏膜中度慢性活动性炎症；3）（距肛门齿状线15 cm）结肠黏膜中度慢性活动性炎症，伴灶性坏死形成。考虑溃疡性结肠炎，活动期。

2 主要治疗过程及药学监护

2.1 AIH-PSC重叠综合征的治疗及监护

该患者以天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶升高为主，免疫球蛋白、免疫球蛋白G升高，甲醛抗性的p-ANCA阳性，结合患者肝穿病理结果为慢性胆管炎、MRCP结果考虑炎性改变，故患者AIH合并PSC诊断明确。入院后给予熊去氧胆酸（UDCA）0.25 g，bid治疗。UDCA是PSC治疗方面研究最广泛的药物，有研究表明小剂量的UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）即可改变PSC患者的生化学指标和肝脏组织学改变，但不能改善死亡率，对肝移植的需求以及胆管相关恶性肿瘤的预后等方面并没有显著性差异[4]。在应用较高剂量UDCA（17～23 mg·kg-1·d-1）进行治疗时，其在临床症状、生化、实验室指标得到改善，肝移植率、死亡率、胆管癌发生率均有所降低，但样本量较少，而高剂量的UDCA（超过28 mg·kg-1·d-1）不能提高临床受益反而加重不良反应的发生[8]。临床药师建议给予0.25 g，tid治疗，医师采纳建议。同时临床药师严密监护患者有无腹泻的发生。

在治疗方面，多数学者建议使用激素和UDCA联合治疗PSC-AIH重叠综合征[9]。有研究表明，伴发IBD的PSC患者其年龄低于不伴发IBD者，前者更易并发恶性肿瘤、更需要肝移植、更易死亡[4]。综上建议应给予该患者激素治疗，能明显缓解症状，改善生化指标异常及组织学改变，延缓病情进展并提高生存率[10]。我国有关专家共识推荐泼尼松龙1～2 mg·kg-1·d-1，4～8周内随转氨酶的下降减量至维持剂量，既能改善病情，又能减少不良反应的发生。但医师认为患者虽然有激素治疗适应证，但患者为儿童，且既往感染空肠弯曲菌，目前不能明确感染是否控制，暂不考虑激素治疗。

2.2 保肝治疗及监护

患者入院后化验肝功能异常，给予异甘草酸镁注射液、双环醇片和水飞蓟宾胶囊抗炎保肝治疗。

异甘草酸镁为甘草酸制剂，具有类固醇样作用，可用于不适宜应用免疫抑制剂的患者，但治疗过程中需监护患者血压及血钾、钠浓度等，警惕假性醛固酮症的发生，如治疗中出现皮疹、高血压、水钠潴留等情况应对症治疗，必要时减量直至停药。

双环醇和水飞蓟素类药物均为抗氧化类抗炎保肝药物，选药方面存在作用机制重复的问题。甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害以及损害的继续加重[11]。药师建议可将其中一种抗氧化剂换为细胞膜保护剂（例如多烯磷脂酰胆碱），可从不同环节起到保肝作用，医师采纳建议，将水飞蓟宾胶囊更换为多烯磷脂酰胆碱胶囊。

2.3 UC的治疗及监护

对于UC的治疗，近年来研究表明口服结合局部5-氨基水杨酸类制剂比单纯口服效果好[12]。但从患者依从性角度出发，口服美沙拉嗪给药仍然是UC治疗的优先选择。轻度至中度活动期UC儿童患者诱导缓解的一线推荐治疗方案为口服5-氨基水杨酸类制剂（5-ASA），60～80 mg·kg-1·d-1，bid，最高剂量可达每天4.8 g。此外，激素也可用于UC的诱导缓解，若5-ASA治疗失败可以考虑口服激素治疗[13]。

5-ASA在上消化道内被很快吸收，对于UC的治疗，必须在病变局部（远端回肠和结肠）释放才能发挥作用。美沙拉嗪缓释颗粒说明书指出该药为pH依赖型缓控释制剂，可以使5-ASA在回肠末端和结肠释放，所以5-氨基水杨酸的吸收实际上几乎为零，其血浆浓度极低。美沙拉嗪肠溶片采用乙基纤维素半透膜释放美沙拉嗪，呈时间依赖性，释放部位为远端空肠、回肠、结肠，从十二指肠到结肠释放50%的剂量。

综合考虑患者病变部位及药物剂型的影响，药师建议可选择美沙拉嗪缓释颗粒3000 mg·d-1，分3次口服。为提高患者依从性，建议患者每次随餐服用两袋，用药时用一杯水漱口服，不要咀嚼。同时监护患者在治疗开始时有无出现头痛、恶心、呕吐等症状。

2.4 贫血的治疗及监护

患者入院时贫血貌，血红蛋白104 g·L-1，铁2.4 μmol·L-1，红细胞平均体积75.8 fL，平均红细胞血红蛋白25.5 pg，红细胞血红蛋白浓度308 g·L-1，未检测铁代谢指标，考虑可能为缺铁性贫血。导致儿童体内铁缺乏和缺铁性贫血主要病因包括体内铁储存不足、摄入有限、丢失过多和需求旺盛。对于铁缺乏症和缺铁性贫血患儿，单纯食物疗法并不可取。口服铁剂是常用疗法，具有安全有效、方便快捷和费用低的特点。常用的口服铁剂有硫酸亚铁、右旋糖酐铁、多糖铁复合物等，临床常用的口服铁剂均有较好的疗效[14]。另外补铁的同时给予较大剂量维生素C可增加铁剂的吸收。因此，给予患者多糖铁复合物胶囊（150 mg，qd）和维生素C片（0.1 g，tid），用药期间密切监护患者有无胃肠道不良反应。

2.5 疾病转归

经积极治疗，患者大便基本正常，未解脓血便，无发热，化验肝功能：天冬氨酸氨基转移酶104 U·L-1、丙氨酸氨基转移酶110 U·L-1、γ-谷氨酰基转移酶158 U·L-1、胆碱酯酶5267 U·L-1、碱性磷酸酶436 U·L-1、白蛋白35 g·L-1、血红蛋白108.00 g·L-1。患者病情好转，治疗有效，要求出院。出院带药：熊去氧胆酸胶囊0.25 g，bid；双环醇片25 mg，tid；复方甘草酸苷片75 mg，tid；多糖铁复合物胶囊150 mg，qd；叶酸片5 mg，tid；维生素C片0.1 g，tid。

2.6 出院宣教

患者出院时给予用药及饮食生活方面的指导：①注意休息，保持乐观的生活态度和健康的生活方式，避免感染。②禁食生冷、刺激性食物，进食少渣低脂低盐高蛋白饮食，适当补充叶酸、维生素及微量元素。主食宜精细，同时少吃粗粮食品，以免增加肠道负担和损伤。③服药期间需注意有无胃肠道不适反应，另外服用复方甘草酸苷需注意监测血压和血钾水平。④消化科随诊复查肝功能、免疫球蛋白、血常规、血沉等指标。

3 讨论

PSC患者合并AIH多见于儿童及成年人，与UC间存在密切关系，PSC患者合并UC可高达70%～86%。实际上所有PSC患者都有可能患有UC，而PSC患者预后较差，10年生存率仅65%。PSC患者中IBD临床表现较为独特，相较于无PSC的IBD患者而言常无明显症状或症状轻微，直肠出血较为罕见，常表现为直肠豁免，好发于右侧结肠及横结肠[15]。此外，与单纯的UC患者相比，UC合并PSC的患者患结直肠肿瘤风险更高[16]。所以早发现、早治疗可能对病情进展，生存周期都有好处。

PSC发病机制目前尚不确定，两种发病假设如下：1）3个UC易感性位点与PSC表达的候选基因REL，IL2和CARD9相关联。2）在发炎的、渗透的肠道中菌群易位，激活免疫系统和炎症胆管，从而激活肠道淋巴细胞肠肝循环炎症细胞趋化因子，由肠和肝分享的黏附分子有助于在这两个站点的免疫细胞结合[15]。

另外PSC患者常伴有中性粒细胞与白细胞分类高于正常值（包括无临床表现或急性胆管炎症状的情况下），表明体内有内毒素或其他免疫活性分子。有研究表明万古霉素可改善儿童PSC临床症状，治疗12周达到主要终点（显著降低ALP），且不良反应发生较少。抗生素作为治疗PSC的一种潜在方法，需要进一步研究去检验其安全有效性[17]。

对于儿童AIH确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐使用泼尼松（龙）单药或联合硫唑嘌呤进行治疗，大多数患儿在最初2个月内血清转氨酶的降幅可达80%以上。但由于糖皮质激素常见的“Cushing体征”（满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等）及骨质疏松、感染、精神疾病等副作用，硫唑嘌呤常见的血细胞减少、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等不良反应，使得许多医护人员及患者不愿使用免疫抑制治疗，大约10%的患者可因药物副作用而中断治疗，这就需要临床药师协助医师选择针对患者相对副作用较小的免疫抑制剂进行治疗。患者由于不能接受外貌上的变化或肥胖而不愿使用糖皮质激素治疗的，应尽量采用联合治疗方案，尽量减少糖皮质激素剂量而最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗，并在接受糖皮质激素治疗前做基线骨密度检测并随访，一旦出现骨病，可坚持规律的负重锻炼、补充维生素D3和钙质，适时给予骨活性制剂进行治疗。在使用硫唑嘌呤前也需对患者的血常规进行评估，通常硫唑嘌呤引起的不良反应可在减量或停药后改善[9]。

本例患者，经治疗后各项指标均显著好转，说明对于该患者的治疗方案采用UDCA治疗AIH-PSC重叠综合征、保肝、美沙拉嗪抗UC、补铁治疗的药物选择是合理的。患者外院检查提示空肠弯曲菌感染，考

虑疾病初期可能因肠道感染引起发热，启动自身免疫损害而导致发病，嘱患者出院后注意避免感染。

4 结语

开展药学监护是临床药师参与临床实践的重要方式之一，笔者通过参与1例AIH-PSC重叠综合征合并UC儿童患者治疗方案的制定和个体化的药学监护，体现了临床药师的作用。作为临床药师，应充分认识到AIH-PSC重叠综合征合并UC的临床表现极有可能不典型，加强对患者病情的监护，在查房中及时发现问题并积极与医生沟通，利用自己的专业知识，协助医生选择合适的治疗方案。同时，做好患者的安抚工作，尽可能详细的告知药物治疗可能出现的不良反应及处理措施，使患者消除心理恐惧，在临床实践中不断充实提高为临床服务的能力。

[1] Lichtenstein DR. Hepatobiliary complications of inflammatory bowel disease[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2011, 13(5): 495-505.

[2] 韩英，时永全．原发性硬化性胆管炎的临床诊治进展[J].中华肝脏病杂志，2010，18（5）：329-331.

[3] Chapman R, Fevery J, Kalloo A,et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis[J]. Hepatology, 2010, 51(2):660-678.

[4] 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（2015）[J]．临床肝胆病杂志，2016，32（1）：23-31.

[5] Cardile S, Alterio T, Candusso M,et al. Autoimmune liver diseases and inflammatory bowel diseases in children: current issues and future perspectives[J]. Scand J Gastroenterol, 2017,52(6-7): 662-667.

[6] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）[J]．胃肠病学，2012，17（12）：763-781.

[7] Ibrahim SH, Lindor KD. Current management of primary sclerosing cholangitis in pediatric patients[J]. Pediatr Drugs,2011, 13(2): 87-95.

[8] Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS,et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study[J]. Gastroenterology,2005, 129(5): 1464-1472.

[9] 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）[J]．国际消化病杂志，2016，36（1）：1-17.

[10] 艾月梅，严玉娟，邢益平.自身免疫性肝病临床诊治研究进展[J].实用肝脏病杂志，2016，19（3）：360-364.

[11] 王宇明，于乐成.肝脏炎症及其防治专家共识[J]．中国实用内科杂志，2014，34（2）：152-162.

[12] Nagahori M, Kochi S, Hanai H,et al. Real life results in using 5-ASA for maintaining mild to moderate UC patients in Japan, a multi-center study, OPTIMUM Study[J]. Bmc Gastroenterology,2017, 17(1): 47-59.

[13] Turner D, Levine A, Escher JC,et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012,55(3): 340-361.

[14] 郑康杰，李明珠.儿童青少年缺铁性贫血防治研究进展[J]．中国学校卫生，2017，38（9）：1435-1437.

[15] Nakazawa T, Naitoh I, Hayashi K,et al. Inflammatory bowel disease of primary sclerosing cholangitis: a distinct entity?[J].World J Gastroenterol, 2014, 20(12): 3245-3254.

[16] Ashraf I, Choudhary A, Arif M,et al. Ursodeoxycholic acid in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis for prevention of colon cancer: a meta-analysis[J]. Indian J Gastroenterol, 2012, 31(2): 69-74.

[17] Tabibian JH, Weeding E, Jorgensen RA,et al.Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing cholangitis — a pilot study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37(6): 604-612.