蒋雄京：肾动脉狭窄处理专家共识临床实践与循证 “全解析”

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

2017年8月，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲血管外科学会（ESVS）发布外周动脉疾病诊治新版指南，新指南不支持肾动脉狭窄尤其是动脉粥样硬化性肾动脉狭窄常规接受介入治疗。我国对于这一指南结果该持何种态度？怎样看待肾动脉狭窄并采取适当的治疗策略？2017年9月，中国医疗保健国际交流促进会血管疾病高血压分会专家共识起草组发布了一个重要的中国临床共识——《肾动脉狭窄的诊断和处理中国专家共识》，对有分歧的问题给予了进一步的梳理，可以纠正2017欧洲外周动脉病指南对肾动脉狭窄处理的一些片面观点，对临床实践有重要的指导意义。同年10月14日，在第二十八届长城国际心脏病学会议新闻中心，中国医学科学院阜外医院血管病中心副主任蒋雄京教授介绍了肾动脉狭窄处理中国专家共识起草背景和要点。

肾动脉狭窄的病理生理和心血管结局

肾动脉狭窄主要有两大基本的病理生理机制：一是肾动脉狭窄后肾脏血流下降，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被激活，血管紧张素Ⅱ可收缩血管使血压上升，同时刺激肾上腺皮质分泌醛固酮增加水钠潴留与血容量，两个因素叠加导致血压剧增。二是缺血性肾病的根源，一侧肾动脉狭窄由于有健侧肾动脉代偿，肌酐、尿素氮不至于升高，但对于肾动脉狭窄的患侧，肾脏已开始萎缩，从广义来说，也属于患肾的缺血性肾病。传统概念是双侧肾动脉狭窄直接限制肾血流量, 无法代偿，造成肾小球滤过率下降,导致体内肌酐、尿素氮、尿酸等代谢废物无法充分排泄, 发生肾功能不全，对机体造成危害。肾动脉狭窄影响患者寿命吗？如果肾动脉狭窄只影响肾功能和血压，不影响心脑血管结局，是否没有太大的问题？PJ Conlon等2001年发表在《国际肾脏学》（Kidney International）的一项研究对1万余例疑为冠心病患者进行了冠状动脉造影及肾动脉造影，随访8年结果显示，严重肾动脉狭窄与心脑血管事件增长密切相关，显著影响患者寿命，狭窄≥75%的患者相比狭窄＜75%的患者生存率明显下降。基于以上研究，重建狭窄的肾动脉血流，纠正异常的病理生理应该可以改善患者心血管结局。经皮腔内肾动脉成形术（PTRA）和肾动脉支架术 （renal stenting）已广泛用于粥样硬化性肾动脉狭窄的治疗，临床实践中大量患者从该治疗中获益，但近年有几个随机临床研究显示这种方法并不能逆转肾损害和心血管结局，以至于有些指南不推荐肾动脉支架术，导致临床上很大混淆和争议，有必要予以澄清。

肾动脉狭窄的筛查

肾动脉狭窄（RAS）可引起严重高血压和肾功能不全，导致心脑血管病事件，需要予以高度重视。流行病学调查表明在高血压人群中患病率约为1%～3%，在继发性高血压人群可达20%，在老年人群中肾动脉狭窄相当常见。研究表明，年龄＞65岁的高血压患者中约有6.8%合并肾动脉狭窄。当前我国18岁以上人群高血压患病率约为25%，加上人口老龄化，因此推测我国肾动脉狭窄的患病人群总数十分巨大，估计达300万至900万例，而目前国内每年仅有不到1万例的肾动脉狭窄诊断数据，提示很多肾动脉狭窄患者尚未被诊断和发现。如果对我国所有高血压患者筛查肾动脉狭窄显然并不现实且无必要，但仍应有针对性地对部分高危高血压患者进行肾动脉狭窄筛查。具体来说，应在高血压人群中筛查的8类肾动脉狭窄高危人群如下：一是持续高血压达Ⅱ级以上，伴有明确的冠心病、四肢动脉狭窄、颈动脉狭窄等；二是高血压合并轻度低血钾；三是脐周血管杂音伴有高血压；四是既往高血压可控制，降压药未变情况下突然血压难以控制；五是顽固性或恶性高血压；六是重度高血压患者左室射血分数正常，但反复出现一过性水肿；七是难以用其他原因解释的肾功能不全或非对称性肾萎缩；八是服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂后出现血肌酐明显升高或伴有血压显著下降。当高血压患者具备以上一项或多项临床特点时需要高度警惕肾动脉狭窄，应进行专业检查以明确诊断；符合的特征项越多，存在肾动脉狭窄的可能性越大，更有必要进行筛查。

诊断肾动脉狭窄“三大板斧”不可缺

对肾动脉狭窄进行全面准确的诊断是合理治疗的前提和关键，应综合病因诊断、解剖诊断和病理生理诊断等三个方面，如果仅通过影像学检查依据肾动脉狭窄＞50%作出诊断是很不全面的。

肾动脉狭窄的常见病因之一是动脉粥样硬化，本次共识中对国内外专家提出的建议进行了细化，提出了2项标准，只有符合才能诊断为动脉粥样硬化性肾动脉狭窄。具体如下：至少具有一个动脉粥样硬化的危险因素（糖尿病、高血脂症、年龄＞40岁、长期吸烟）；至少具有2项动脉粥样硬化的影像学表现（肾动脉锥形狭窄或闭塞；偏心性狭窄；不规则斑块；动脉钙化；主要累积于肾动脉近段及开口；其他腹部血管有动脉粥样硬化的表现）。

肾动脉狭窄常见病因之二是大动脉炎。国内外对于大动脉炎诊断的共识比较多，阜外医院基于上千例病例的研究提出了一项更加全面系统的诊断分类标准，对临床实践有指导意义。主要如下：发病年龄＜40岁；血管受累部位的症状和/或体征（受累器官供血不足、病变血管相关体征、急性期受累血管疼痛等）；采用CT造影或MR造影所见的病变部位加任何一型或多型的病变性质组合，排除了动脉粥样硬化、纤维肌性结构不良、先天性动脉畸形、结缔组织病或其他血管炎。满足以上3项，所有形式的大动脉炎病损几乎均可以囊括，甚至对超急性期无明显血管腔影像改变的大动脉炎也可作出早期诊断。凡有血管壁增厚水肿，PET成像可见炎症细胞聚集的患者也可以进行大动脉炎的诊断，而按国际以往的诊断标准是无法下判断的。大动脉炎（TA）病变综合分型分为病变部位和病变性质。病变部位Ⅰ型：主动脉弓及头臂动脉，Ⅱ型降主动脉/腹主动脉和（或）分支，Ⅲ型：Ⅰ型向Ⅱ型转变。Ⅳ型升主动脉/主动脉瓣或冠状动脉；Ⅴ型：肺动脉。病变性质：A型狭窄-闭塞；B型扩张-动脉瘤；C型混合型；D型动脉壁严重增厚钙化；E型动脉壁外膜明显肿胀。

常见病因之三是纤维肌性发育不良，常见于中青年人群，女性多见。病变主要发生在中、远段，常延及分支。此类病因系原发性、节段性、非动脉粥样硬化性、非炎症性的动脉壁肌性病变所导致的中小动脉狭窄。需要排除肾动脉痉挛和单基因突变所致动脉病。病理上按动脉壁受累的范围分为中膜型、内膜型和全层型。影像学上分为多灶型（串珠样）、单灶型（长度＜1cm）和管型（长度＞1cm）。纤维肌发育不良（FMD）所致肾动脉狭窄相对较为罕见，诊断标准比较模糊，而新共识提出的诊断标准比较规范，有助于指导临床实践。

阜外医院对既往15年的病例进行了回顾性总结，分析肾动脉狭窄病因。研究方法：收集1999年至2014年间因高血压到阜外医院住院的连续2047例肾动脉狭窄（直径减少≥50%）患者的资料，对其病因分布进行了系统分析。结果显示，2047例患者中1688例（81.5%）为动脉粥样硬化，259例（12.7%）为大动脉炎，86例（4.2%）为纤维肌性发育不良，34例患者（1.6%）为其他病因。在年龄≤40岁的患者（n=319）中，大动脉炎和纤维肌性发育不良的病因占到近90%。大动脉炎是肾动脉狭窄的首位病因（60.5%），其次是纤维肌性发育不良（24.8%）。在年龄＞40岁的患者中（n=1728），肾动脉狭窄的首位病因是动脉粥样硬化（94.7%），其次是大动脉炎（3.8%）。在年龄≤40岁的女性患者中（n=215），RAS的前3位病因分别为大动脉炎（68.4%）、纤维肌性发育不良（27.9%）和动脉粥样硬化（1.4%）。年龄及性别（女性为主）对肾动脉狭窄的病因分布有显著影响。该研究表明，东西方国家人群肾动脉狭窄的发病原因存在一定差异。欧美国家人群肾动脉狭窄大多由动脉粥样硬化（约90%）引起，其余10%的患病则由纤维肌性不良引起，基本没有大动脉炎所导致的肾动脉狭窄。

在进行病因诊断后，还应对肾动脉狭窄进行解剖评估，具体解剖诊断方法主要有双功能超声（DUS）、计算机断层血管造影（CTA）、磁共振血管造影（MRA）和肾动脉造影，其优缺点具体如下： DUS可显示肾动脉主干，测量血流速度及波形,优点是已普遍开展，无创、无放射线、价格便宜，无肾毒性，不足是较为依赖操作者技术和经验，影响因素多，敏感性欠佳。CTA显示肾动脉及腹主动脉，无创，图像质量好，可看清一、二级分支，支架不影响图像，缺点是放射线剂量较大，造影剂有肾毒性，钙化影响图像。MRA可显示肾动脉主干及腹主动脉，无创，无放射线，图像质量可，一般无肾毒性，不足是严重钙化和金属支架置入后有伪影，也难以看清分支血管，会高估血管狭窄程度。选择性肾动脉造影及数字减影血管造影是公认的金标准，可显示肾动脉及腹主动脉，图像质量好，可看清分支，钙化和支架不影响图像；缺点是属于创性检查，放射线剂量较大，造影剂有肾毒性。我们认为应依据患者具体情况选择检查手段，一般筛查用DUS，诊断推荐CTA，如准备同期行介入治疗，选择血管造影。

国内外对肾动脉狭窄功能评估的相关指导性意见较为缺乏而混乱，此次共识重点梳理了这一方面的问题，指出肾动脉狭窄功能评估的主要内容是：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肾功能和肾血流动力学这三方面。（1）RAAS激活评估：主要是通过外周血浆肾素活性测定、分肾静脉肾素活性测定、卡托普利激发同位素肾γ显像。外周血浆肾素活性测定可反映循环RAAS激活情况，不足之处是预测肾血管性高血压的准确性差，影响因素多。分肾静脉肾素活性测定是通过比较分侧肾肾素释放，判断患肾肾素释放水平，预测血管重建疗效，缺点是有创性，预测疗效准确性中等。卡托普利激发同位素肾γ显像是通过卡托普利诱发患肾滤过压下降，肾小球滤过率（GFR）下降，判断患肾RAAS激活，预测血管重建疗效可靠，但已发生肾功能不全患者不可靠。（2）肾功能评估：整体评估包括尿液分析、血肌酐测定、估测肾小球滤过率；分肾功能评估包括：分肾肾小球滤过率测定（GFR）、DUS/CTA/MRA检查。分肾功能评估更重要，可判断肾动脉狭窄是否导致患侧肾功能受损伤及程度。（3）血流动力学评估：血流储备分数是压力导丝同时测量狭窄收缩压比值，可评估患肾血流储备，反映血管狭窄程度，预测血管重建疗效，缺点是属于有创性检查，影响因素多。肾动脉阻力指数是肾内段动脉舒张末流速/收缩期峰值流速，优点是无创，反映肾小球血管阻力，可预测血管重建疗效，缺点是非特异性，预测准确性有限。

蒋雄京教授总结，肾动脉狭窄诊断主要有3大核心要素：一是病因诊断，找出动脉狭窄的原因，是动脉粥样硬化、大动脉炎、纤维肌性发育不良（FMD）还是其他因素？二是进行解剖诊断，通过影像检查明确肾动脉狭窄程度及解剖条件是否适合血管重建？三是病理生理（功能）诊断：肾动脉狭窄是否导致肾血管性高血压？是否导致缺血性肾病？以上3个要素需要综合考虑，才能全面准确制定治疗策略。以下6种情况如具备2项或2项以上，提示肾脏严重受损，功能不可逆，血管重建往往无效：①患肾长径≤7cm；②尿液分析发现大量蛋白（≥2+）；③CT或MR显示肾实质有大量无灌注区；④患肾肾小球滤过率测定（GFR）≤ 10mL/（min·1.73m2）；⑤血肌酐≥ 3.0mg/dL；⑥肾内动脉阻力指数≥0.8。目前尚无特异的检查能确定缺血的肾小球处于休眠或坏死状态。

本共识推荐RAS临床诊治流程具体如下：当临床线索提示肾动脉狭窄，即进行CTA/MRA/ DUS等无创影像学评估肾动脉直径狭窄程度≥50%或＜50%。如动脉直径狭窄≥50%，进行病理生理评估，对临床上有肾血管性高血压或缺血性肾病表现的，进行临床/解剖评估血管重建的风险/获益。该共识与《新英格兰医学杂志》的相关推荐流程有相似之处，并进一步提出了当病情进展到有血管重建适应证时，需要整体评估患者血管重建的风险/获益。

肾动脉狭窄的合理治疗应基于完善的诊断，就其病因、病理生理和解剖进行针对性的治疗，主要目标是中断病因的作用，显著降低高血压程度及其并发症，防止或延缓进入缺血性肾病，避免演变成终末期肾病。当诊断理清后，治疗原则就是针对不同病因进行相应的药物治疗。动脉粥样硬化的治疗应针对危险因素的控制，包括戒烟、降脂、控制血压，抗血小板和降糖治疗等，重点是降脂治疗，可依据《2016中国血脂指南》来指导降脂治疗。大动脉炎的治疗则主要针对非特异性炎症，建议初始治疗为泼尼松（0.5mg/kg，qd），尤其是在急性炎症活动期。如炎症指标仍不能控制在正常范围，可加用免疫抑制剂。原则上要长期适量维持，缓慢减药。对纤维肌性发育不良所致的肾动脉狭窄，尚未明确病因治疗方法。白塞氏病等其他病因导致肾动脉狭窄要针对特殊病因进行药物治疗。

肾血管性高血压的药物降压治疗，遵循《中国高血压指南》，降压目标＜140/90mm Hg。钙通道阻滞剂为首选，一般不影响肾功能，但由于容量扩张可进一步激活RAAS系统。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）特异性抑制RAAS系统，系最有效的肾血管高血压治疗药物，可针对性降压，如肾功能允许可作为一线药物推荐，但有可能使单功能肾或双侧RAS患者的肾功能恶化，开始使用时需密切监测肾功能，如估测肾小球滤过率下降超过30%或血清肌酐上升超过0.5mg/dL，建议停用或减量。β受体阻滞剂可抑制肾素释放，但单用时降压幅度小，一般和钙通道阻滞剂合用。利尿剂可进一步激活RAAS系统，从病理生理上看一般不宜应用于肾血管性高血压；但粥样硬化性肾动脉狭窄往往合并原发性高血压，如有的患者还合并一过性肺水肿或慢性心衰，使用有益，并无禁忌。

肾动脉血运重建的解剖/临床指征

肾动脉血运重建的近期目标是治疗严重肾动脉狭窄的病理生理效应。远期目标是减少肾动脉狭窄相关的心脑血管事件和死亡。肾动脉血运重建策略的制定应系统评估患者的病因、解剖和病理生理，包括预期寿命、合并症、血压控制难易及患肾功能是否可逆等，预估风险/获益，从而选择是否血管重建。解剖指征：推荐最小阈值为直径狭窄50%，直径狭窄＞70%是比较有力的解剖学指征。病理生理指征：具有RAAS激活、缺血性肾病等确切的临床证据支持肾动脉狭窄与高血压和肾功能损害有因果关系。临床指征：高血压持续Ⅱ～Ⅲ级（未服降压药）系必须具备的临床基本指征，除非患者合并严重左心功能不全。恶性高血压、难治性高血压、高血压恶化或药物治疗不耐受；单功能肾或双侧狭窄合并肾功能不全；合并一过性肺水肿、左心功能不全或不稳定性心绞痛。

肾动脉狭窄血管重建的手术方法一般推荐首选介入治疗，如病变不适合行介入治疗，病变肾动脉附近腹主动脉需要外科重建、介入治疗失败的补救措施，造影剂过敏，服用抗血小板药物有禁忌等则推荐外科手术治疗，手术方式包括动脉内膜切除术，旁路搭桥术及自体肾移植术等。

大规模随机临床试验的肾动脉支架术的临床结局与大的医学中心真实临床实践相似吗？2009年ASTRAL研究中的技术失败率达到12%+围手术期并发症7%，其中25%的病例肾动脉狭窄＜70%（目测），在混杂了这些重要因素后对介入治疗效果进行评估的结论，推广到真实临床实践中显然并不适合。2013年的肾动脉硬化病变心血管结局（CORAL）研究的技术失败率7%+围手术期并发症5%，其中25%的病例肾动脉狭窄67%（软件测量），很多本不应进行介入治疗的病例都随机进入到介入治疗，混杂因素过大。CORAL、ASTRAL等随机临床研究表明，单纯药物治疗不能有效阻止粥样硬化性肾血管病（ARVD）患者肾功能的恶化，严重的肾动脉狭窄如不进行干预肾功能将不断下降，但肾动脉支架术的指征需要严格掌握，以避免无效治疗；肾动脉介入治疗与其他血管领域介入一样，需要经验和合格的资质，以提高手术成功率，防范介入治疗对肾脏的直接损害。阜外医院经过严格病例指征筛查后，由经验丰富的团队行介入手术，1999～2016年粥样硬化性肾动脉狭窄支架术共1325例，技术成功率达99.5%，围手术死亡率1.5‰，并发症1.8%，随访12个月临床有效率达87.5%，无心血管事件生存率达97.5%，明显优于国际上随机临床试验的结果。

非粥样硬化性肾动脉狭窄如何处理？本次共识指出，非粥样硬化性肾动脉狭窄如导致肾血管性高血压，药物治疗应遵循高血压指南。对于肾动脉狭窄，如无明显高血压，是否需要积极干预仍无定论。如直径狭窄≥50%，且伴有以下情况应考虑血运重建：一是持续高血压Ⅱ～Ⅲ级，有RAAS系统激活或缺血性肾病的证据；二是高血压新近发病且年龄≤40岁，治愈可能性更大；三是患肾动脉的病变适合血管重建。血管重建方式首选经皮肾血管扩张术（PTA）,如PTA后明显弹性回缩/再狭窄或PTA补救性治疗推荐支架置入，而PTA无法充分扩张的病变推荐外科直视手术，不宜使用切割球囊或支架。大动脉炎和其他严重性疾病所致RAS需在炎症控制后，一般建议2个月以上，方可考虑行介入治疗。

对于其他临床上特别关注和需要考虑的问题，本次共识也一一给出了指导性意见。如副肾动脉狭窄的介入指征、分支肾动脉狭窄的介入指征等。对于直径＜4mm，供血范围较小的副肾动脉狭窄并不建议行血管重建治疗。非粥样硬化性肾动脉狭窄PTA失败后支架置入的指征是什么？PTA后如果发生严重夹层或二次再狭窄（＞70%），建议支架置入；PTA如不能充分扩张病变，不提倡使用切割球囊，以免血管破裂或假性动脉瘤形成，推荐外科手术处理。肾动脉狭窄介入与其他动脉血管重建的次序问题？具体选择哪个术式及干预时间应根据患者的临床症状、靶病变与临床症状的相关性、心血管事件的发生风险等因素综合评估。移植肾动脉狭窄的血管重建如何进行？建议作介入治疗，首选经皮腔内血管成形术（PTA），如果影像结果不满意或失败，可直接置入支架。对成人移植小儿肾的肾动脉狭窄，置入小直径支架（＜4mm）要十分谨慎。

对于肾动脉狭窄的处理，我们需要中国专家共识吗？蒋雄京教授总结，东西方国家肾动脉狭窄的病因谱不同，在诊断和治疗中需要符合中国人发病特征的共识来指导临床实践。肾动脉介入的临床实践结果不同，需要建立中国人手术的指征。对于介入治疗的解剖/病理生理指征均符合的患者，肾动脉支架术可达到控制血压和改善肾功能的效果，同时可以降低心血管事件和死亡率。至今已经发表的对比肾动脉介入与药物治疗临床结局随机研究方法学存在缺陷，结论有待商榷，我们需要中国人自己的临床数据来验证和发展适合中国患者群的治疗理论，而不是对西方国家的共识指南全盘照搬，亦步亦趋。目前迫切需要开展大样本多中心的肾动脉狭窄介入注册研究，阜外医院现已启动了全国肾动脉狭窄介入注册登记平台，通过研究发现肾动脉狭窄介入治疗能否给患者带来更大获益，欢迎更多中心加入这一大规模、多中心的临床研究，为中国的广大患者提供更好的服务，并共同把中国的研究结果推向世界，扩大国际影响。