皮肤鳞状细胞癌的研究进展

郭济菡 综述 李青峰 审校

皮肤鳞状细胞癌 （Cutaneous Squamous Cell Carcinoma，CSCC）是起源于表皮或附属器角质形成细胞的一种恶性肿瘤，是非黑素瘤皮肤肿瘤致死的首要原因[1]。CSCC在欧美国家发病率仅次于基底细胞癌，并呈逐年上升趋势[2]。我国1项对1 905例CSCC的回顾性研究发现，在非黑素性皮肤肿瘤中，CSCC发病率位居首位（29.4%），稍高于基底细胞癌（28%），且以每年2.6%的增幅上升[3]。有5%的CSCC可发生转移[4]，一旦发生转移或病程发展加快，会导致较高的后续治疗成本和较差的预后[5]。

如何选择综合的治疗方案以最大限度保留或恢复病灶处的外观和功能？如何减少CSCC复发及转移的可能？一直是临产上值得深入探讨的问题。CSCC的发病机制至今仍不明确，分子靶向治疗进展也因此受到限制。本文将该疾病的危险因素、发病机制、诊断治疗及预后的相关问题综述如下。

1 危险因素

1.1 紫外线

紫外线（Ultraviolet Radiation）被国际癌症研究所（IARC）明确定义为Ⅰ类致癌物，是CSCC最主要的危险因素。CSCC中最常见的基因突变形式即UVR造成的p53突变——特征性的C-T和CC-TT嘧啶二聚体转化。

流行病学研究印证了UVR是CSCC发生的重要原因。2017年，1项针对14 901例美国国立癌症研究所SEER数据库中CSCC病例的研究证实，UVR指数较高的地区中CSCC的发病率和死亡率显著升高[6]。同年，另1项对99例非黑素瘤皮肤肿瘤患者UVR接触史的回顾性研究发现，CSCC患者相较于基底细胞癌患者具有更高的UVR接触SED值[7]。

1.2 免疫抑制

免疫抑制在器官移植后CSCC的发生发展中起着重要的作用。Hawrot等[8]发现，在118 440例实体器官移植患者中，有6 169例治疗后被确诊为CSCC（5.21%），显著高于普通人群中CSCC的发病率 （0.25%）。该项研究还发现，移植后CSCC患者随后发生其他恶性肿瘤的可能是未患CSCC者的1.4倍，发生人乳头瘤病毒相关肿瘤的风险也显著增加[9]。Wei等[10]对两个中心共386例实质器官移植患者进行了基因型鉴定与长期随访，结果显示OCA2的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）rs12913832和 rs916977与首次发生移植后CSCC的时间显著相关，这两种与虹膜颜色相关的突变型都能够显著延迟棕色虹膜患者首次发生移植后CSCC的时间，但在蓝色虹膜患者中此作用则无前者显著。

1.3 人乳头瘤病毒

人乳头瘤病毒（Human papillomaviruses，HPV）是5%人类癌症的主要诱因，占所有病毒诱导肿瘤的1/3[11]。乳头瘤病毒已在多个物种中被证实与CSCC的发生有关[12-13]。近年来，几项回顾性研究也再次提示了HPV与CSCC的相关性。Satgunaseelan等[14]发现，在166例高危头颈部CSCC中，32%的患者存在p16（HPV的主要替代标志物）表达；Hampras等[15]发现，22.2%合并CSCC的慢性淋巴细胞白血病患者和33.3%合并CSCC的经骨髓移植患者，β-HPV病毒DNA检测结果呈阳性。更值得关注的是，Lanfredini等[16]提出了一个以毛囊漏斗部光化性角化病和区域性CSCC为主要病理改变的β-HPV癌变模型。该研究构建了过表达早期HPV8完全片段的转基因小鼠，发现因为其皮肤毛囊漏斗部发生了表皮干细胞异常增殖引起的角化，才最终导致患CSCC的风险增加。这一发现为β-HPV相关CSCC的研究提供了可靠的体内模型和新的研究思路。

1.4 化学致癌物

许多常见的化学致癌物，如砷、多环芳香族碳氢化合物等，都被证实与CSCC有关。Yen等[17]的系统回顾研究发现，乙醇的摄入也与CSCC风险增加显著相关，其Meta分析结果证实这种相关性具有剂量依赖性。

2 发病机制

CSCC的发病机制复杂，驱动基因尚不明确，目前研究较多的相关基因通路包括：TP53通路、NOTCH通路、RAS通路、EGFR通路、SRC家族激酶通路 （SFK）、CDKN2A通路、NF-KB通路、TGF－β通路和KNSTRN通路等[18]。对于CSCC相关的其他可能通路亦在不断地研究中。Walko等[19]通过全基因组RNA相互作用分析发现，Hippo的作用因子YAP可以调节CSCC来源表皮细胞的增殖，还借助YAP基因网状分析确认了WBP2（WW-binding protein 2）可通过增强YAP/TEAD介导转录共同作用于此通路。他们所构建的WBP2敲除小鼠则表现为皮肤中细胞增殖减慢，认为相较于Hippo通路，细胞黏附、细胞与细胞之间直接相互作用可能对此过程影响更大。Ito等[20]则在20例鲍温氏病、20例CSCC以及CSCC细胞系A431中验证了OVOL1-OVOL2轴对c-Myc表达起到了关键的调节作用，从而控制着从原位表皮恶变（即鲍温氏病）到浸润性表皮鳞癌的转变。涉及基因转录后表达调控的MicroRNA是基础研究领域近年的热点，Bai等[21]发现MiR-217的高表达可通过直接作用于PTRF（Polymerase I and Transcript Release Factor）促进CSCC的发生发展，MiR-217与PTRF在CSCC中表达呈显著负相关，而过表达CSCC中的PTRF则可显著缓解MiR-217对癌症的促进作用。

3 诊断

皮肤组织活检是明确CSCC诊断的常规检查，CSCC的病理学特征包括不规则癌巢、条索状或层状的真皮层肿瘤角质细胞浸润等。Broders的表皮鳞癌组织病理学4级分类法在临床上常用，主要依据未分化细胞占全部癌细胞比例对CSCC进行分级，未分化细胞比例低于25%为Ⅰ级，未分化细胞占25%～50%为Ⅱ级，未分化细胞占50%～70%为Ⅲ级，未分化细胞几乎占全部为Ⅳ级。其中Ⅲ级、Ⅳ级为低分化鳞癌，侵袭程度较重，转移可能高，如未及时合理的治疗预后较差。

免疫组化检查，如 CK5、CK6、CK20、AE1、AE3 等的染色有助于CSCC的鉴别诊断。肿瘤细胞可以通过在细胞表面产生 PD-L1（Programmed cell Death-Ligand 1，PD-L1）来逃避 T细胞攻击。近期的数项相关研究集中验证了PD-L1在CSCC诊疗、预后判断中的重要潜在价值。Roper等[22]对74例高危头颈部CSCC标本进行了PD-L1的免疫组化染色。结果显示，29例原发肿瘤、40例原发肿瘤淋巴结浸润、15例转移瘤、18例原发肿瘤淋巴结浸润转移病例中，均有PD-L1表达。Gambichler等[23]对26例CSCC中PD-L1表达进行了检测，发现CSCC和角化棘皮瘤中的PD-L1都相较KA和鲍温氏病中的表达更高，并由此推测CSCC与角化棘皮瘤可能有着相似的免疫逃逸机制。García-Pedrero等[24]发现，PD-L1表达是CSCC结节转移的显著危险因素。除PD-L1外，Zhao等[25]在30例CSCC标本中发现，其PinX1的表达显著低于正常皮肤，而FOXC2、Ki-67和Cyclin D1的表达则显著高于正常皮肤。

4 治疗

4.1 手术治疗

手术治疗是目前CSCC的主要治疗方法，在彻底切除病灶的同时，需兼顾切除后创面的修复问题，以最大程度地保留或恢复局部的外观和功能。

4.1.1 标准手术切除法

标准手术切除法是指在切除肿瘤同时连同边缘正常皮肤一同切除，切除范围至少距肿瘤边缘5 mm，切除深度应至少达浅筋膜层，适用于分化良好、直径＜2 cm的低风险肿瘤。肿瘤切除后，应根据具体组织缺损情况和头面部美学单位或亚单位原则进行修复，主要方法包括原位拉拢缝合、游离植皮和皮瓣转移修复等[26]。

4.1.2 Mohs显微手术

在中国历史的长卷里，西夏王朝在不足200年的时间里，创制了西夏文，翻译了大量汉文献，创造了灿烂多姿的文化，但随着王朝的灭亡一切似乎也戛然而止。正是这残破苍凉的古城，和那残留的佛塔、在落日里吟唱的经卷诗文，揭开了昙花一现的西夏文明的神秘面纱。

Mohs显微手术是借助组织病理学检查或术中冰冻切片、石蜡切片来确定切缘肿瘤细胞阳性的部位及边缘并加以切除，该过程应反复进行至病灶切缘病理结果为阴性。Mohs手术已成为切除皮肤肿瘤的常规手段，尤其适用于头颈部CSCC和高风险的其他部位CSCC的治疗，同时也适用于免疫抑制性CSCC、复发性CSCC、侵袭性CSCC和厚度≥2 cm的CSCC治疗。但Mohs手术时间较长、经济成本较高，仅适用于单一灶性、连续性生长的皮肤恶性肿瘤，对于具有高度转移性或者具有跳跃生长性质的肿瘤意义不大[27]。美国皮肤病学会为了更好地指导CSCC临床治疗，于2014年开发了一个名为 “Mohs手术适用标准 （MohsSurgery Appropriate Use Criteria）”的智能手机应用，帮助患者最大程度从Mohs手术中受益并节约相关医疗费用。

4.2 放射治疗

放射治疗可以作为CSCC手术治疗的辅助治疗，或者单独用于治疗不宜手术的患者，但应慎用于免疫抑制患者、多种肿瘤患者和疣状CSCC患者[28]。美国国立综合癌症网建议：直径＜2 cm 的 CSCC，放射总剂量 45～50 Gy，每次 2.5～3 Gy；直径＞2 cm 的 CSCC，放射总剂量 50～60 Gy，每次 2.5 Gy，或者放射总剂量60～66 Gy，每次2 Gy。

①我国幅员辽阔，辽阔的土地面积会导致受灾地区分布广，从而影响农业发展。②我国地形复杂，使得灾害类型更加多样。③因为全球气候变暖，所以在气温升高的同时，气象灾害的发生率也显著提高。④面临灾害时，不能及时有效应对，使得农作物出现减产、绝产现象。这些问题都对我国农业经济的发展形成了制约。

4.3 靶向治疗

临床应用表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂或免疫调节药物的证据表明，靶向治疗在CSCC治疗中具有一定潜力[18]。大量验证CSCC潜在治疗靶点的基础实验结果也提供了新的研究和临床治疗思路。Riihila等[29]在8个CSCC细胞系、71例侵袭性CSCC病例以及化学诱导CSCC小鼠模型中证实，如果敲除CSCC细胞的C3及补体因子 B（Complement Factor B，CFB），可抑制 ERK1/2（Extracellular Regulated Kinase 1/2）的活化，并最终显著抑制CSCC细胞增殖、迁移能力和体内瘤体的生长，这提示补体C3、CFB可能成为CSCC的特异性生物标记或潜在治疗靶点。Zhou等[30]在CSCC中发现，过表达miR-365或者RNAi干扰造成的BAX（BCL2 associated X）表达缺失，均可增强k瘤细胞对细胞凋亡的抵抗力，同时抑制细胞增殖、迁移和侵袭，从而验证了miR-365和BAX的上下游关系，为CSCC靶向治疗提供了以BAX为靶点、特异性小分子化合物为药物的新思路。Farshchian等[31]发现，DNA感受因子AIM2在CSCC中高表达，敲低AIM2可引起细胞周期相关通路表达的下调、细胞死亡和生存相关通路的上调，还确实下调了CSCC的侵袭能力、抑制了CSCC的生长和血管化。Dziunycz等[32]验证了表皮肿瘤的侵袭抑制物CYFIP1在CSCC中的作用，并发现其上游蛋白NOTCH1可直接作用于CYFIP1，从而抑制CSCC的侵袭。Ponzio等[33]则在小鼠表皮鳞癌模型中发现了lncRNA AK144841的异常上调，AK144841可通过下调抑癌基因和表皮终末分化相关Lce1（late cornified envelope-1）家族基因的表达，从而影响去分化程序、角质形成细胞肿瘤形成和分子级联反应，最终促进肿瘤的发生发展。该研究还发现，第二外显子缺失可显著降低AK144841对基因表达的抑制作用，提示该靶点具有潜在的临床应用价值。

4.4 其他治疗

临床可对分化良好且体积较小的CSCC进行冷冻治疗、激光治疗、光动力治疗、电化学治疗、声动力治疗和局部药物治疗（如咪喹莫特乳膏、干扰素、5-Fu等）。

4.5 随访

头颈部高风险CSCC应至少随访2～5年，75%复发和转移的患者可在随访2年内被检测出来，而95%可在随访5年内被检测出来。Nelson等[34]对1 122例CSCC进行回顾性研究发现，仅 18例发生转移（1.2%）、40例复发（2.7%）、8例死亡（0.7%）。他们认为，并非所有的CSCC患者都必须长期随访，教会患者识别复发或转移的体征更为有效，同时还能缓解二级医疗的负担。

5 预后

CSCC的预后与肿瘤临床直径 （指手术前体格检查所测得的肿瘤最大直径）、肿瘤厚度及侵袭的解剖层次、肿瘤分化分级、嗜神经侵袭（指肿瘤细胞出现在神经鞘内）、结缔组织增生硬化等密切相关[35]。近期的1项研究中的Logistic回归分析结果表明，R1切除（切缘仍有肿瘤细胞残余的切除）及眶周病灶是面部CSCC淋巴结转移的高危因素[36]。Eigentler等[37]对1 434例CSCC的回顾性研究发现，肿瘤厚度＞6 mm者，如伴有结缔组织增生硬化或免疫抑制，则肿瘤特异性死亡风险将显著增高。

6 总结

CSCC目前已知的危险因素主要包括紫外线、免疫抑制、人乳头瘤病毒和化学致癌物，易感人群可通过避免这些危险因素来尽量减小罹患CSCC的可能。近期的相关研究结果更加全面地探究了CSCC的发生发展机制。然而，复杂的突变模式使CSCC驱动基因的识别非常困难，极大限制了从基因组学研究结果到CSCC治疗的临床转化。由于紫外线影响，CSCC好发部位常在头面部等身体裸露部位，这也使得患者对CSCC治疗术后的外观和功能要求更高，Mohs手术在去除所有肿瘤组织的同时尽可能保留正常组织，避免无谓扩大手术创面，但手术时间长、经济成本高。如何合理应用Mohs手术仍值得探讨。CSCC的预后与临床、组织病理情况密切相关，相较于传统的随访方式，有效识别高危患者来进行有针对性的长期随访、开展关于复发转移症状的健康宣教显得更加重要。