Creutzfeldt-Jakob病神经影像学研究进展

易 欣综述，刘 昊 审校

Creutzfeldt-Jakob病(CJD)又称皮质-纹状体-脊髓变性，是由变异的朊蛋白(PrP)引起的一种罕见的可传染的、慢性、进展性、致死性神经退行性病变。其发病率为1/100万，CJD病因可分为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白基因突变。健康人体内存在正常的朊蛋白，即PrPc当外来致病的朊蛋白或遗传性突变导致PrPc变为PrPsc时，PrPsc又会促进PrPc转化为越来越多的PrPsc，致使神经细胞逐渐失去功能，导致神经细胞死亡，从而引起中枢神经系统发生病变，而CJD患者的病理改变主要是大脑皮质神经细胞死亡、胶质细胞增生及这两者周围的组织结构发生海绵状变性[1]。

根据病因它可以分为四类：散发型(sCJD)，遗传型或家族型(gCJD或fCJD)，医源型(iCJD)和变异型(vCJD)。临床表现及体征主要以痴呆、精神症状和肌阵挛、锥体束征、锥体外系征为最常见，癫痫样发作及肌萎缩很少发生，部分出现视觉障碍且可以是首发症状。目前临床确诊的金标准仍为脑组织活检或用免疫组化方法证实在人脑组织中有异常PrPsc沉积才能确诊，在病理学检查难以开展的情况下，MRI作为一种无创的可重复性的检查，通过定期复查其范围和信号强度的变化可间接反映病理改变以诊断评估病情[2]。近年来，随着神经影像学的迅速发展，越来越多的新技术应用于研究DWI信号改变与神经病理改变之间的相关性，为CJD的早期诊断、疾病监测和发病机制的阐释提供了重要价值。本文就CJD神经影像学相关研究及进展进行综述。

1 Creutzfeldt-Jakob病(克雅病)

1.1 诊断标准 1998年WHO发布了克-雅氏病的诊断标准：(1)快速进展的痴呆；(2)肌阵挛、视力改变、锥体外系功能异常、无动性缄默，以上 4 种症状中至少应有 2 种；(3)特征性脑电图改变即周期性同步放电；(4) 脑部检查有海绵状变性及异常朊病毒蛋白沉积。具备前 2 项者可诊断为可能克-雅氏病，具备前3 项者可诊断为很可能克-雅氏病，具备全部 4 项者可确诊为克-雅氏病。一直以来，临床医生主要依靠脑电图和异常脑脊液蛋白来诊断CJD，而这种诊断依据显然已不再适用于临床。2009年，疾病控制中心CDC基于最近修订的标准，MRI已列入sCJD的诊断标准中，包括无论是在DWI还是FLAIR基底节(尾状核和壳核)或至少两个皮质区域(颞顶叶或枕叶皮质)的高信号，这表明MR能为早期发现和诊断CJD提供有价值的信息[3]。

1.2 CJD磁共振表现与神经病理改变之间的相关性 Manner等[4]学者对10例CJD患者和10例性别和年龄匹配的健康对照者进行DWI和T2加权回波平面快速成像技术生成MR图像。对CJD患者进行尸检，半定量评估四个皮质区域(枕叶，顶叶，颞叶和扣带回)的海绵状改变和异常PrP蛋白沉积60个感兴趣区域(ROI)。在60个ROI中，神经胶质增生和神经元损失高度相关，而随着皮质海绵状的变化，表观弥散系数(ADC)逐渐降低。这表明死亡CJD患者中的ADC值的降低与尸检时观察到的海绵状改变相关。ADC测量似乎也是评估CJD改变的重要参数[4]。弥散限制与空泡形成有关，推出DWI高信号与空泡形成(海绵状改变)密切相关，而海绵状改变的程度与神经胶质增生和神经元丢失不那么相关[4]。

2 脑结构成像

2.1 电子计算机断层扫描(computed tomography，CT) 由于CT技术在临床上应用非常广泛，CT可以发现CJD患者的脑部异常，如脑实质萎缩等，但无特异性。同时CT对于脱髓鞘改变、脊髓炎和血管炎性病变等其它病变不敏感。因此，CT目前主要用于急诊发作患者脑出血或脑梗死的筛查，而对其它脑结构的评估已经大部分被MRI所取代。本文对CJD患者脑结构影像学研究进展的分析也主要是从磁共振成像方面展开。

2.2 磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 头 颅MRI 改变是识别 CJD 的重要特征，早在上世纪90年代末和本世纪初，Barboriak、Finkenstaedt等[5～8]多位学者就发现了CJD患者在MRI中T2成像中基底节、丘脑等典型异常高信号改变，其被称为“pulvinar征象”的这一特征表现，据研究[9]对vCJD的诊断具有78%的灵敏度和100%的特异性，并且目前被认为是该疾病的最佳非侵入性诊断依据。虽然MRI作为诊断CJD 的重要依据，但早期往往没有特征性改变，随着MR技术的不断发展，特别是一些特殊序列的应用，如DWI、FLAIR、MRS和DTI等则改变了这种情况。

3 功能性磁共振成像(fMRI)

3.1 弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)和液体衰减反转回复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR) DWI是一种通过检测水分子扩散速率的快慢来提供组织结构信息的功能性影像技术。通常应用ADC来表示组织弥散运动的变化。DWI中限制水分子扩散导致高信号，扩散受限和T2延长才能导致DWI高信号，若只有T2延长则只导致FLAIR高信号，因此，DWI与FLAIR均高信号上表明扩散受限，这是sCJD在MRI的一个关键特征；疾病早期阶段DWI呈高信号，T2加权像则无特征性发现[10]。也有研究称DWI的主要优点可能是增加组织对比度，它提供了灰质异常信号强度，而不是特异性限制水分扩散。CJD早期阶段，DWI被认为优于任何其他MRI序列[10]。Baiardi 等研究表明DWI中纹状体和丘脑信号强度分别增加了91.5%和57.4%，而皮质高信号仅在19.1%中被检测到。这些患者中脑电图记录呈弥漫与周期性尖波复合波(PSWC)的阳性率非常低，特别是在早期阶段，病灶皮质基本无阳性发现[11]。随着我们对疾病的不断认识，CJD的病灶范围已从传统的基底节、丘脑区扩大到额叶，顶叶，枕叶，颞叶，边缘和海马等，而且也与CJD的不同类型有关。只有sCJD病例的ADC值降低与DWI皮质下高信号相关，这一发现对sCJD具有高度的特异性，某种程度上提示了CJD的分型。DWI高信号也与CJD的症状和病程进展相关，基底节DWI高信号的患者病程短，肌阵挛发生率高。阵挛发作与运动障碍之间的短时间间隔与DWI枕叶皮质高信号病灶密切相关[12]。在83%的CJD患者中，FLAIR成像以及DWI检查均表现出异常。FLAIR和DWI技术相结合鉴别CJD与其他痴呆其敏感性、特异性和准确性在90%以上。CJD也能在MRI成像模式上研究病理生理学机制，星形胶质细胞增生与T2 FLAIR序列上的高强度信号模式有关。因此，完善sCJD的MRI评估，FLAIR和DWI技术相结合是非常必要的。疾病控制中心(CDC)提出可能sCJD诊断标准意味着在FLAIR或DWI MRI中检测到特定的高信号异常将被视为与EEG上的周期性尖波复合物或CSF中的14-3-3蛋白质检测相同的诊断重要性水平[3]。

3.2 磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一种非侵入性研究手段，能够定量检测多种脑代谢物浓度改变，发现代谢物绝对及相对浓度改变及比率，提供了分子水平结构改变的依据，从而可从微观发现疾病状态，故而在临床上应用较多。大部分研究指出CJD患者的MR波谱显示N-乙酰天门冬氨酸/肌酐(NAA / Cr)比率降低，胆碱/肌酸比率和乳酸盐峰值增加。Kim等[13]称sCJD的病程是可变的，sCJD早期受累脑组织的NAA / Cr比值可作为预测临床病程的有用参数。Cordery等[14]对3例可能vCJD患者与8例正常对照组相比，3例可能vCJD患者肌醇(MI)平均增加2.5倍，左侧丘脑后部N-乙酰天冬氨酸[NAA]降低2倍，这种显著在丘脑中出现的代谢异常，表明MRS在疾病过程的早期诊断中可能较敏感，甚至在使用结构MRI信号异常之前。

3.3 磁共振灌注加权成像(ASL) ASL主要用于评估脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)和平均通过时间(MT)。近来，Chen等[15]研究1例早期患有严重痴呆和迟发性轻度失眠患者D178N-129M单体型，主要表现为CJD表型，且脑脊液14-3-3蛋白阳性的患者的脑血流量，动脉旋转标记(ASL)MRI显示大脑皮质，基底节和丘脑严重灌注不足，但在丘脑中标记最少。功能神经影像学异常在大脑皮质比丘脑更为突出，这与严重痴呆而不是失眠的临床表现相符。ASL- MRI似乎是检测和追踪患有PRNP 突变的患者和无症状携带者灌注改变的有用工具。目前对CJD患者脑血流改 变的研究方法主要是单光子发射计算机断层成像(SPECT)，ASL在CJD的应用研究还有待开展，毕竟费用较SPECT便宜，它是以动脉血内自由扩散的水分子为内源性示踪剂来获得CBF值的方法，具有无需使用对比剂、无创、简便等优点，且在其它领域的应用已经较为成熟。

3.4 磁共振弥散张量成像(DTI) DTI是目前唯一的非侵入性有效观察及追踪脑白质纤维束的一种检查方法，它是在三维空间中测量水分子各向异性扩散的强度和方向，从而达到评估脑白质各向异性的目的。而纤维结构的生理、病理改变会影响弥散强度和方向，因此可以通过计算各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、轴线弥散系数(axial diffusivity，AD)、径向弥散系数(radial diffusivity，RD)和平均弥散率(mean diffusivity，MD)达到从微观水平对脑白质纤维的结构进行分析。最近Hyare等[16]学者应用弥散张量成像来研究CJD与白质相关的发病机制。CJD患者在不同功能相关的白质通路(包括皮质脊髓，内囊，外囊，穹窿和丘脑后部的辐射)中的分数各向异性显著降低，说明与进行性白质脑病有关，更重要的是，DTI在疾病的早期提供诊断依据。Caverzasi等[17]使用DTI来评估sCJD，主张量化方法能够更加精确地识别脑组织受损模式，系统追踪MRI影像改变，有助于更深刻地认识人类朊蛋白病潜在的组织病理学改变机制，并指导临床实践；平均弥散系数 (MD)早期表现降低趋势，随后逐渐趋近正常，且平均弥散系数增加程度与患者的临床功能恶化密切相关。

4 核医学技术

正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET) 和单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)PET可以用来评估脑内葡萄糖代谢、氧消耗及脑血流量(CBF)等情况。SPECT可以 显示脏器和病变的位置、形态等，更重要的是提供其相关的血流、功能、代谢等方面的信息。在朊病毒病的临床应用和研究中最常用的示踪剂是 18F-FDG，它常常能够发现CJD患者局部脑组织的代谢异常，而在MRI上并没有明显特征改变。近来，Matías-Guiu等[18]研究80岁患有快速进展神经性疾病并确诊为CJD的患者，PET和MRI研究均在死亡前13～20 d进行。MRI显示脑萎缩，没有其他改变。而在FDG-PET显示广泛的代谢减退区域，包括左顶叶和双侧丘脑。18F-FDG摄取率与病理朊病毒蛋白沉积密切相关。而用β-淀粉样蛋白的免疫组织化学未显示淀粉样蛋白沉积或神经炎斑块。因此，他们研究建议使用FDG-PET诊断评估CJD，尤其适用于疑似CJD且MRI阴性的病例，此外，同时利用18F-FDG示踪剂提供了关于淀粉样蛋白的更多证据，讨论了与其他非淀粉样蛋白例如病理性朊病毒蛋白的低亲和力结合的可能性。Mente等[19]用FDG-PET确诊了11例朊病毒病病例，其中诊断sCJD 8例，gCJD 2例，家族性失眠1例，并发现糖代谢减退最主要发生在顶叶区域。令人意外的的是，大部分同时也存在边缘和中脑边缘的高代谢。当FDG-PET低代谢与神经病理改变(神经元丢失，星形细胞增生，海绵状血管病)对比，低代谢可以预测皮质区域的80.6%与皮质下区域的17.6%的神经病理学。皮质区神经病理改变的几率比皮质下区高2.1倍(P=0.0265)。在FDG-PET低代谢和磁共振成像扩散加权成像高信号之间观察到皮质和皮质下区域之间不一致。对于上述情况研究者的解释是在朊病毒病的皮质区域中，FDG-PET代谢减低与神经病理学之间可能存在关联，但对诊断不太可能有帮助。也有文献报道[20]FDG-PET被证实比MRI检测皮质异常更敏感。研究者分析了15例CJD患者(11例可能CJD和2例组织学证实的sCJD和2例gCJD)。全部CJD患者显示不对称的侧额叶和顶叶的代谢减弱。然而，由于脑电图异常的高灵敏度和特异性，MRI改变(基底神经节和/或在DWI和FLAIR的皮质改变)和14-3- 3蛋白在脑脊液中的检测，FDG-PET对CJD诊断价值可能是有限的。一般来说，有症状的CJD患者出现MRI异常，甚至可以早于临床症状，使得FDG-PET在诊断CJD中不重要。然而，如果CJD缺乏完整的评估(即MRI，脑电图或CSF)，例如，当MRI有禁忌证(例如起搏器)或难以配合时(例如由于与躁动相关的运动伪影；也使得脑电图难以解释，有时难以进行腰椎穿刺)，FDG-PET可能有助于诊断CJD。遗憾的是，大多数关于脑灌注SPECT显像在CJD中的作用的论文都是病例报告或关于小样本的数据。未来需进一步加大样本量研究。

4 总结与展望

CJD疾病早期症状广泛而不典型，临床医师对MRI的错误判断或某些免疫学检查的延迟结果，导致贻误治疗。通过神经影像学技术的应用，CJD病理生理机制方面取得了一定的进展，也为临床医师诊断CJD、与其他快速进展痴呆或其他神经变性病鉴别诊断提供了重要信息，帮助预测其病程长短或预后。因此，我们倡导利用多模态将脑结构和功能影像学技术相结合，多种技术互补进行研究。

[参考文献]

[1]Kobayashi A，Parchi P，Yamada M，et al. Neuropathological and biochemical criteria to identify acquired Creutzfeldt—Jakob disease among presumed sporadic cases[J]. Neuropathology，2015，36 (3)：305-310.

[2]Manners D，Parchi PC，Capellari S，et al. Pathologic correlates of diffusion MRI changes in Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology，2009，72(16)：1425-1431.

[3]Zerr I，Kallenberg K，Summers DM，et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Brain A Journal of Neurology，2009，132(10)：2659-2668.

[4]Manners D，Parchi PC，Capellari S，et al. Pathologic correlates of diffusion MRI changes in Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology，2009，72(16)：1425-1431.

[5]. Barboriak DP，Provenzale JM，Boyko OB. MR diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease：significance of high signal intensity of the basal ganglia[J]. Ajr American Journal of Roentgenology，1994，162(1)：137-140.

[6]Finkenstaedt M，Szudra A，Zerr I，et al. MR imaging of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Radiology，1996，199(3)：793.

[7]Schrǒter A，Zerr I，Henkel K，et al. Magnetic Resonance Imaging in the Clinical Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob Disease[J]. Archives of Neurology，2000，57(12)：1751-1757.

[8] Uemura A，O’Uchi T，Sakamoto T，et al. High signal of the striatum in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease：sequential change on T2-weighted MRI[J]. Neuroradiology，2002，44(4)：314-318.

[9]Zeidler M，Sellar RJ，Collie DA，et al. The pulvinar sign on magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Lancet，2000，355(9213)：1412-1418.

[10] Caobelli F，Cobelli M，Pizzocaro C，et al. The Role of Neuroimaging in Evaluating Patients Affected by Creutzfeldt-Jakob Disease：A Systematic Review of the Literature[J]. Journal of Neuroimaging，2015，25(1)：2-13.

[11]Baiardi S，Magherini A，Capellari S，et al. Towards an early clinical diagnosis of sporadic CJD VV2 (ataxic type)[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2017，88(9)：764-772.

[12]Matsusue E，Kinoshita T，Sugihara S，et al. White Matter Lesions in Panencephalopathic Type of Creutzfeldt-Jakob Disease：MR Imaging and Pathologic Correlations[J]. Ajnr American Journal of Neuroradiology，2004，25(6)：910-918.

[13]Kim JH，Choi BS，Jung C，et al. Diffusion-weighted imaging and magnetic resonance spectroscopy of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease：correlation with clinical course[J]. Neuroradiology，2011，53(12)：939-945.

[14]Cordery RJ，Macmanus D，Godbolt A，et al. Short TE quantitative proton magnetic resonance spectroscopy in variant Creutzfeldt-Jakob disease[J]. European Radiology，2006，16(8)：1692-1698.

[15]Chen S，Guan M，Shang JK，et al. Reduced cerebral blood flow in genetic prion disease with PRNP D178N-129M mutation：an arterial spin labeling MRI study[J]. Journal of Clinical Neuroscience，2015，22(1)：204-206.

[16]Hyare H，Thornton J，Stevens J，et al. High-b-value diffusion MR imaging and basal nuclei apparent diffusion coefficient measurements in variant and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Ajnr Am J Neuroradiol，2010，31(3)：521-526.

[17]Caverzasi E，Henry RG，Vitali P，et al. Application of quantitative DTI metrics in sporadic CJD[J]. Neuroimage Clinical，2014，4(2)：426-435.

[18] Matíasguiu JA，Guerreromárquez C，Cabreramartín MN，et al. Amyloid- and FDG-PET in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease：Correlation with pathological prion protein in neuropathology[J]. Prion，2017：1-9.

[19] Mente KP，O’Donnell JK，Jones SE，et al. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) Correlation of Histopathology and MRI in Prion Disease[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord，2017，31(1)：1-7.

[20] Renard D，Castelnovo G，Collombier L，et al. FDG-PET in Creutzfeldt-Jakob disease：analysis of clinical-PET correlation[J]. Prion，2017，11(4)：440-453.