白癜风的药物及外科治疗进展

袁静

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

白癜风（Vitiligo）是一种常见的色素脱失性皮肤病，表现为皮肤出现局限性或泛发性色素脱失斑。本病损害外观容貌，严重影响患者的生活质量。所以研究白癜风的治疗具有十分深远的意义。近些年随着对白癜风发病机制的深入研究，治疗上也出现了许多新药物及新技术，在一定程度上为白癜风患者带来了新的曙光。本文对于近些年白癜风的药物及外科治疗进行综述。

1 药物治疗

1.1 局部用药 治疗白癜风的一线外用药仍是糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂，这两种药物均可抑制细胞免疫反应[1]。有学者对比了这两种药物的使用，发现外用糖皮质激素（0.1%的莫米松或0.05%的氯倍他索）与钙调磷酸酶抑制剂（0.1%他克莫司或1%吡美莫司）功效近似，药物不良反应均可耐受[2]。Köse等[3]的一项研究表明，单纯应用3个月的外用药治疗，莫米松组的复色率为65%，吡美莫司组为42%，两者差异无统计学意义（P＝0.154），但作者认为吡美莫司优于莫米松，因为使用激素后产生皮肤萎缩、毛细血管扩张及细纹形成等许多不良反应。Udompataikul等[4]用他克莫司治疗不同亚型的白癜风，得出结论非节段型白癜风（NSV）（包括泛发性和局限性）的疗效优于节段型及肢端性白癜风（分别为94%、77%和56%）。

1.2 系统用药

1.2.1 糖皮质激素 为控制病情的迅速进展，系统性激素常用于急性期白癜风的治疗。Kanwar等[5]在一项大样本回顾性研究中发现：小剂量口服地塞米松微脉冲治疗，即口服2.5 mg/d，每周连续服用2 d，平均治疗（13.2±3.1）周，可以阻止91.8%的受试者白癜风持续发展；同时观察服药（16.1±5.9）周之内的复色程度，发现在治疗平均（55.7±26.7）周之后有12.3%患者白斑复色。Lee等[6]应用口服激素联合局部及系统免疫抑制剂治疗白癜风，效果令人满意，这其中包括2例局限性NSV，在接受2～3个月局部0.03%他克莫司加口服泼尼松20 mg/d的联合治疗后，白斑彻底消除。

1.2.2 米诺环素 口服抗生素类药物米诺环素在治疗白癜风方面具有较好的应用前景。白癜风患者血清及皮损中均可检测到较高浓度的过氧化氢（H2O2），高浓度的H2O2可能是导致白癜风患者黑素细胞损伤的原因之一。米诺环素具有非特异性抗炎作用-自由基清除性能，可以有效对抗H2O2诱导的细胞凋亡，从而对氧化应激下的黑素细胞提供抗氧化保护作用[7]。口服米诺环素100 mg/d治疗活动期发展缓慢的白癜风患者，可阻止91%患者白癜风的进展（29/32）,并阻止10例患者1个月后的复发[8]。一项较大型随机对照试验也再次证实米诺环素治疗活动期白癜风的疗效。该试验分2组，一组口服米诺环素100 mg/d，共计6个月，另一组糖皮质激素微脉冲治疗，即口服地塞米松2.5 mg/d，每周连续服用2 d，共计6个月，结果发现2组均可有效控制活动期白癜风的进展[9]。

1.2.3 他汀类药物 如大家所熟知，这是一类治疗高胆固醇血症及动脉硬化的特效药物。但是，近年的研究发现，他汀类药物可下调参与细胞免疫反应的多种粘附分子的表达，以及抗原递呈细胞（APC）中的主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ、T细胞趋化因子受体和包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-6、IL-2在内的多种炎症细胞因子的表达。它们也是抗氧化剂，能阻断一氧化氮合成酶，增加调节标记物IL-12和TGF-β的产生[10]。对他汀类药物治疗白癜风的兴趣始于1例每天服用辛伐他汀80 mg而致白癜风消退的病例报道[11]。临床前期数据表明他汀类药物通过阻止皮肤自身反应性细胞毒性T细胞的增殖，以及通过降低IFN-γ的产生，来预防和阻断色素脱失[12]。

1.2.4 甲氨蝶呤 因该药用于治疗炎症性和免疫介导性疾病如银屑病和炎症性肠病而被知晓，随着研究的深入正逐渐用于白癜风的治疗。Sandra等[13]于1998年报道了第1例甲氨蝶呤用于治疗快速进展期白癜风患者。在接受为期3个月，7.5 mg/周治疗量的初始治疗后，白癜风的色素脱失停止蔓延，之后的复色也较为显著。Alghamdi等[14]对6例稳定白癜风患者采用甲氨蝶呤进行治疗，每周服用甲氨蝶呤25 mg，为期6个月。结果患者的白斑均未见明显改善。Singh等[15]最近对52例不稳定期白癜风患者进行了甲氨蝶呤（10 mg/周）与口服微脉冲糖皮质激素的随机对照开放性试验，发现二者在阻止脱色进一步扩散的疗效上差异无统计学意义。

1.2.5 生物制剂 用于治疗其他免疫介导性疾病，如银屑病和类风湿关节炎，也正因其逐渐成为治疗白癜风的前景用药而受到关注。最近有学者报道使用一种口服的Janus激酶1/3抑制剂-枸橼酸托法替尼（Tofacitinib），成功治疗了1例累及10%体表面积（BSA）的女性泛发性白癜风患者，5个月后出现明显的复色效果，无不良反应发生[16]。还有1例报道并发斑秃的白癜风患者使用一种Janus激酶1/2抑制剂～卢索替尼（Ruxolitinib）治疗20周，出现原白斑区大量复色，但停止用药12周之内大部分复色区再次脱色[17]。

2 外科治疗

2.1 单独手术治疗 白癜风的各种移植技术，有针刺、黑素细胞-角质形成细胞移植、刃厚皮片移植、自体钻孔移植以及负压发疱移植等。手术治疗传统上对于节段型白癜风（SV）是最有效的，其中病变往往是稳定的和局灶性的。

2.1.1 针刺 破坏性最少的方法之一是针刺。针刺是将黑素细胞从白癜风皮损边缘区选择性地转移到中央脱色区，将其作为黑素生成的储备器。2项手术后4个月对针刺效果进行评估的小型研究（n＝4～12）显示了治疗后10%～100%（平均 61.36%）的复色率[18-19]。

2.1.2 刃厚移植和负压吸疱移植 近年有学者对白癜风的外科治疗进行了系统性回顾，在对各种移植技术进行评估后发现，刃厚移植和负压吸疱移植一直保持着80%～90%的复色率[20]。负压吸疱移植是先从真皮中分离出表皮，并随后将有活性的表皮提取并移植到打磨处理过的受皮区。目前发现其成功率高，并发症发生率低。对28例患者的129处移植皮片进行回顾性研究，报告68%患者的87%移植皮片存活并复色[21]。同时发现，20岁以下患者移植存活率最高（100%），40岁以上者最低（75%～78%）。颈部和面部白斑的复色率较高，而手足区域较低。

2.1.3 非培养的表皮细胞悬浮液（Non-cultured epidermal cell suspension，NCES）或黑素细胞-角质形成细胞移植（Melanocyte keratinocyte transplant，MKTP）NCES是先获取自体皮肤移植物和血液样品，悬浮细胞来源于患者表皮连接处，并将溶液移植于提前进行过机械性或热磨削处理的受皮区。其他技术还包括将细胞悬液注入受皮区的医源性水疱中[22]。一项评估该方法疗效的临床试验显示，10例患者均有不同程度的复色率[＞76%（n＝4），51%～75%（n＝2），26%～50%（n＝2），0～25%（n＝2）][23]。随机研究表明，NCES在诱导复色和提高患者生活质量方面明显优于负压吸疱移植[24]。NCES的客观结果与非培养的毛囊外根鞘细胞悬液相比，具有相似的安全性和更高的患者满意度[25]。此外，已有学者证实了该项技术的疗效，手术后9～12个月持续观察，发现超过90%的合并白发的白癜风患者，均产生良好至优良（50%～100%）的复色效果，同时又避免后续的毛发移植[26]。

MKTP也被证明比单纯的进行皮肤磨削术更有效，白癜风皮损面积及严重程度评分（VASI）平均降低了 45%（95%可信区间：26%～64%）[27]。Quezada等[28]对11例白癜风患者进行了一项小型研究，评估皮肤磨削治疗和MKTP移植治疗稳定期白癜风的安全性和有效性。其结论是，虽然MKTP组早期复色率更突出，但在治疗后3个月的评价中二者差异无统计学意义。一项前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心试验研究发现（n＝22），使用聚（DL-乳酸，PLA）膜作为移植细胞载体的MKTP，在45%的患者中产生超过70%的复色率，而对照组中仅4.5%患者产生70%复色率（P＝0.002）[29]。未来的发展方向或许将着眼于不同皮肤磨损技术的比较（CO2、激光和机械）和用于MKTP受皮区不同敷料（胶原蛋白敷料与凡士林油纱）的比较研究。

2.2 与手术联合治疗 尽管移植手术治疗白癜风特别是对限局性SV很有效，但是外科治疗的局限性也较明显，如仅适于限局性SV，还有花费、耗时、特殊培养、所需材料等因素的影响。于是非常有前景的药物与手术联合治疗白癜风的方法应运而生。Saldanha等[30]在一项小型研究（n＝11）中证明，钻孔移植联合外用莫米松比单独钻孔移植有更好的复色效果。同样，对9例稳定期节段性白癜风患者口服强的松龙20 mg/d治疗2周后，再行负压吸疱移植，复色效果良好（＞90%）。所有患者随访1～2个月，仅伴有轻度供体部位色素沉着[31]。

其他研究者则将表皮移植术与光疗结合起来。多项研究发现，单色准分子激光（Monochromatic excimer light，MEL）疗法与窄谱中波紫外线（NB-UVB）类似，移植后的效果不稳定，有时效果不佳，似乎依赖于移植技术[32]。对40例稳定期白癜风患者进行刃厚皮片移植，随后进行NB-UVB治疗，研究结果显示，超过83%的患者取得了大于90%的复色率，并且90%的受试者获得满意的美容效果[33]。一项针对手臂白斑区进行治疗的类似研究，将培养的黑色素细胞移植联合NB-UVB治疗与单独进行NBUVB治疗进行比较，80.5%的联合治疗组复色率达到90%～100%，而对照组复色率仅为43.6%[34]。

El Hoseny等[35]治疗了14例稳定期四肢末端NSV患者，口服泼尼松龙0.3 mg/kg，随后用CO2激光对受皮区进行表面磨削，再行表皮移植，最后外用0.1%倍他米松。这一联合治疗使87.7%的患者停止进展，并且在70.4%患者中产生较高（80%～100%）的复色率。

随着白癜风发病机制的不断深入研究，必将寻找到治疗该病的更有效手段，期待上述临床研究可以早日为白癜风患者带来福音。

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