ω-3鱼油脂肪乳影响免疫功能和炎性反应机制的研究及临床应用

黄剑

（浙江省肿瘤医院ICU科 浙江 杭州 310022）

近年来，关于免疫营养的研究越来越受到各大专家的重视，其中，ω-3鱼油脂肪乳（polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFAs）已经成为近几年来免疫营养素中聚焦的一个热点，相关文献报道认为ω-3鱼油脂肪乳有调控营养、调节炎症反应和免疫功能等作用[1，2]，临床上有较好的前景，例如可广泛应用于肿瘤病人、严重感染患者、围手术期患者等等。

1.脂肪酸的分类

脂肪酸可分为不饱和脂肪酸以及饱和脂肪酸两大类，与人体健康密切相关的多不饱和脂肪酸主要有两大类，即ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸。

2.ω-3鱼油脂肪乳影响炎性反应和机体免疫功能的一些机制

ω-3鱼油脂肪乳可以在人体内氧化供能，并且可参与细胞结构的物质代谢以及细胞结构的组成，影响到一些代谢产物的变化，因而会对细胞功能产生一些影响。

2.1 ω-3鱼油脂肪乳对于脂肪酸代谢产物的影响

人体的细胞膜是由脂质双分子层所组成的，在受到细菌、细胞因子和氧自由基等刺激下，各种磷脂酶会开始活化。ω-3鱼油脂肪乳能生成诸如白细胞三烯5系列（LTB5）、前列腺素3系列（PGE3）和血栓烷A3（TXA3）类物质等。ω-3多不饱和脂肪酸的抗炎作用与竞争抑制作用，将会影响这些酶的活性，而减少ω-6来源的类二十烷酸炎性介质等有一定的关系。

2.2 ω-3鱼油脂肪乳对于细胞膜的流动性的影响

细胞膜具有相对的流动性，ω-3鱼油脂肪乳可因改变膜的流动性而影响细胞膜的钠离子通道。通过对信号转导的抑制，最后抑制细胞的炎性反应与免疫功能。

2.3 ω-3鱼油脂肪乳对细胞因子表达和信号转导的影响[3]

ω-3鱼油脂肪乳剂对基因表达具有一定的影响，有关细胞信号的转导途径的一些研究进展，开始提示ω-3鱼油脂肪乳，会因影响人体细胞膜的流动性和结构、通过参与信号转导途径，含核受体介导的信号转导途径或者是经跨膜受体介导的信号转导过程，并影响了其基因的表达过程，从而使其发生细胞增殖、细胞代谢、细胞分化及细胞凋亡等改变[3]。

2.3.1 对于细胞因子的基因表达以及膜受体介导的信号转导的影响 饱和脂肪酸能诱导人体Toll样受体2或者Toll样受体4的刺激下，使环氧化酶2的表达明显增强[4]。Babcock等人[5]发现，用鱼油来培养巨噬细胞可以明显地抑制诱导巨噬细胞ERK(P44/P42)的磷酸化过程，从而显著降低JNK/SAPK的部分活性，转录因子AP-1的活性也将会受到明显抑制，LPS诱导的TNF-α等促炎介质的表达也会相应减少。Zhao等人[6]发现，EPA可使人体TNF-αmRNA、单核细胞IL-2的表达水平出现一个明显的下降，从而减弱淋巴细胞的增殖，c-JunN-末端蛋白酶的活化也会明显受到抑制，而转录因子AP-1的活性将会出现显著降低，但P38激酶的活性却一点也没有变化。Liu等人[7]发现，ω-3鱼油脂肪乳能够显著抑制外周血和体外内毒素诱导的淋巴细胞内CAMP依赖的蛋白激酶PKC的活性与Ca2+内流，而油酸却没有这种抑制作用。

2.3.2 对于细胞因子基因表达和核受体介导的信号转导的影响 DHA和EPA能影响人体NF-κB的激活过程，从而可以降低黏附分子VCAM-1与ICAM-1的分子表达过程，使E-selectin与P-selectin在人体内的产生明显减少，从而抑制人体内皮细胞间和血液里中性粒细胞的黏附作用[8]。也有研究显示：在小鼠膳食中加入一些鱼油，比加入对应量的玉米油更能减少LPS刺激的脾淋巴细胞核激活过程中的NF-κB水平[9]。近来发现，DHA、EPA能够明显地增加肾小管的上皮细胞内的PPAR分子的表达，抑制炎症介质的产生过程，而在我们使用了PPAR阻断剂后，将会有抑制DHA与EPA的抗炎作用[10]。通过对于PRARα的活化介导的作用，在LPS刺激的PPARα缺失的小鼠模型中，EPA没有相应的抗炎作用[11]。在一些动物实验当中，EPA也被发现能显著减轻LPS诱导的抗炎症介质IL-4、IL-10的抑制作用，这与PPARγ表达的增加存在明显相关[12]。还有一部分研究也发现鱼油可通过PPARα上调含有PPRE的脂酰辅酶A氧化酶的一些基因表达，来影响花生四烯酸和脂肪酸的β氧化，并且促进其代谢，从而能减轻其炎症反应的程度[13]。综上所述，ω-3鱼油脂肪乳是能够作为一种配体来激活PPAR，并且能经PPAR信号转导途径来降低细胞的一部分炎症与免疫反应。

3.ω-3鱼油脂肪乳在脓毒症等临床治疗中的应用

ω-3鱼油脂肪乳能调节脂类介质的合成、细胞因子的释放、内皮细胞活化和激活人体白细胞活性的作用，而调节炎性反应，从而起到药理和营养的共同作用。

在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病人中，ω-3鱼油脂肪乳应用一段时间后，将会明显地改善肺功能[14]。一项临床研究提示，ω-3鱼油脂肪乳不仅可改善氧合、并缩短患者呼吸机使用的时间，且与患者支气管灌洗液中IL-8、LTB4浓度和白细胞数量的下降存在相关[15]。

Heller等[16]研究提示，含ω-3鱼油脂肪乳的全肠外营养，可使病人病死率由SAPS11评分而预测的18%降低至12%。

有研究发现，如果将脂肪乳剂应用于严重的感染患者可以起到免疫调控和热量支持的双重作用[17]。Fegbeutel[18]研究发现，不同的脂肪乳对严重感染患者的炎性反应作用不同。相比较其他类型的脂肪乳剂，在大鼠的急性坏死性胰腺炎的模型中，输注ω-3鱼油脂肪乳更能降低胰腺的脂质超氧化物歧化酶活性和过氧化反应，也明显减轻其胰腺坏死的程度[19]。类似一些研究发现，ω-3鱼油脂肪乳能调节中性粒细胞功能和炎性介质，并影响感染性休克的预后[20]。

总而言之，不论是肠内营养，还是肠外营养，适当地补充ω-3鱼油脂肪乳都能更好地维持机体的免疫功能，并起到抑制炎症反应的作用。ω-3鱼油脂肪乳在脓毒症等危重症或者围手术期的患者中应用是可以期待的。

4.小结

有关ω-3鱼油脂肪乳在调控免疫功能及炎性反应等方面的研究进一步深入，其分子作用机制等也逐渐被人们所认识。由于ω-3鱼油脂肪乳在临床多种病症中具有广泛的应用价值，我们也应该进一步深入研究危重患者炎性反应过程的变化规律，揭示各种炎性介质的释放及相互作用；了解ω-3鱼油脂肪乳在调控炎性反应、治疗不同疾病的分子机制。根据不同患者的不同的临床病情，在合适的时机下，选择应用含ω-3鱼油脂肪乳的肠外或肠内营养制剂，应该能改善病人的预后，也将成为未来临床研究的一个重要的方向。

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