特发性炎性脱髓鞘疾病研究进展

钟晓南 胡学强

特发性炎性脱髓鞘疾病（IIDDs）属于神经系统免疫性疾病，是一组包含多种亚型的谱系疾病，包括多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）及其他相关疾病。好发于青壮年，呈复发⁃缓解病程，每次发作常遗留神经系统症状与体征，最终导致神经功能障碍。早期诊断、密切病情监测和及时治疗是改善患者长期预后的关键。我国国民经济和社会发展第十二个五年规划（以下简称“十二五”）时期，神经病学领域研究取得众多瞩目成就，中山大学附属第三医院胡学强教授研究团队潜心于特发性炎性脱髓鞘疾病的研究，分别在病因、发病机制、临床特点、诊断与鉴别诊断、治疗策略等方面取得成果，本文拟就上述研究成果进行简要综述。

一、特发性炎性脱髓鞘疾病的病因

1.遗传因素 关于西方人群基因与特发性炎性脱髓鞘疾病易感性的报道较为多见，而针对我国特发性炎性脱髓鞘疾病患者基因易感性的报道较少。国家“十二五”时期，我们课题组重点探讨我国南方人群多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病患者的基因易感性。已知人类白细胞抗原（HLA）基因与特发性炎性脱髓鞘疾病基因易感性的关系最为确切。我们课题组进行多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者人类白细胞抗原组织相容性DR抗原（HLA⁃DR）等位基因测序，结果显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者DRB10901基因频率低于正常对照者，DRB11602和DPB10501基因频率高于多发性硬化和正常对照者［1］。除HLA相关基因外，非HLA基因也成为近年研究热点。我们课题组首先探讨水通道蛋白4（AQP4）基因多态性与视神经脊髓炎谱系疾病发病风险的相关性，结果显示，AQP4基因3'非翻译区（3'UTR）多态性与视神经脊髓炎谱系疾病易感性相关［2］；AQP4基因启动子0位置1003 bp处多态性与视神经脊髓炎特异性抗体AQP4⁃IgG相关［3］，且这些AQP4基因多态性与视神经脊髓炎谱系疾病患者视神经炎（ON）和纵向延伸横贯性脊髓炎（LETM）等临床表型相关［4］。我们课题组还发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者可能存在其他非HLA基因多态性，如白细胞介素⁃17（IL⁃17）rs763780位点T等位基因和TT基因型可能增加视神经脊髓炎谱系疾病的易感性［5］，IL⁃2RArs2104286 位点G等位基因可能增加视神经脊髓炎谱系疾病的易感性［6］，CD226Gly307Ser rs763361位点TT基因型也可能与视神经脊髓炎谱系疾病的发病相关［7］。此外，我们课题组进行中西方特发性炎性脱髓鞘疾病的差异性研究，结果显示，IL⁃12B和IL⁃23R基因多态性在西方人群中与多发性硬化有关，而在我国人群中未显示出这种关联性［8］。我们课题组在国内首次报道一姊妹同时罹患视神经脊髓炎谱系疾病的汉族家系，先证者为女性，27岁时出现视神经炎和脊髓炎，病情反复，头部MRI呈现丘脑和视交叉病灶，支持视神经脊髓炎谱系疾病的诊断，虽然缓解期复查血清AQP4⁃IgG呈阴性，但仍符合视神经脊髓炎谱系疾病的诊断；其妹37岁时出现脊髓炎和极后区综合征等临床表现，血清AQP4⁃IgG呈阳性，最终明确诊断为AQP4⁃IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病［9］。上述研究提示遗传因素和基因突变在特发性炎性脱髓鞘疾病发病中的重要性。

2.感染因素 感染与多发性硬化的相关性已经多项研究证实，而与视神经脊髓炎谱系疾病的相关性尚缺乏深入研究。我们课题组对幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、肠道菌群、病毒等视神经脊髓炎谱系疾病相关感染因素的研究进展进行综述［10］，探讨特定感染与疾病的关系，发现视神经脊髓炎谱系疾病患者幽门螺杆菌阳性率高于多发性硬化患者和正常对照者；AQP4⁃IgG阳性患者幽门螺杆菌阳性率高于AQP4⁃IgG阴性患者，提示幽门螺杆菌感染与视神经脊髓炎谱系疾病相关［11］。既往认为，结核分枝杆菌感染与视神经脊髓炎谱系疾病的发病相关［12］。我们课题组的研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者与其他神经系统疾病患者患病前肺结核病史或患病同时活动性肺结核发生率无差异；根据人口统计学、病程（单相病程或复发病程）、脑脊液和MRI表现，视神经脊髓炎谱系疾病与结核性脑膜炎具有不同临床特征；仅在视神经脊髓炎谱系疾病患者中检出AQP4⁃IgG，而在合并结核性脑膜炎的视神经炎或脊髓炎患者中未检出，因此，目前尚无证据证实既往提出的视神经脊髓炎谱系疾病与结核病之间存在关联性的假设［13］。

二、特发性炎性脱髓鞘疾病的发病机制

1.免疫细胞 辅助性T细胞17（Th17）是在多发性硬化发病机制中占主导地位的免疫效应细胞，并在视神经脊髓炎谱系疾病的病程中发挥重要作用，故Th17细胞及其相关细胞因子成为我们课题组研究的重点。我们课题组业已报道多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者不同Th17细胞亚型的表达水平及其随病程的变化。国家“十二五”时期，我们课题组进一步发现，记忆性Th17细胞与多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病的进展和复发相关，而静脉滴注甲泼尼龙可以抑制记忆性Th17细胞在外周血单个核细胞（PBMC）中的比例［14］。我们课题组在外周血单个核细胞中测定其他免疫细胞，如分泌IL⁃17的新CD8+T细胞亚群，该细胞亚群在多发性硬化和视神经脊髓炎（NMO）复发期比例上调［15］；多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病复发期分泌IL⁃22的CD4+T细胞和血清IL⁃22水平升高［16］。上述研究结果提示免疫细胞可能在特发性炎性脱髓鞘疾病的发病机制中发挥免疫效应。

2.免疫分子 我们课题组对T淋巴细胞、B淋巴细胞和T⁃B细胞协作相关关键免疫分子进行探讨。CD28和细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA⁃4）是最重要的T淋巴细胞活化共刺激分子。我们课题组发现，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者血浆可溶性CD28水平升高，可溶性CTLA⁃4水平下降［17］。CD40L是T⁃B细胞协作相关关键免疫分子，既往研究显示，多发性硬化患者血清CD40L水平升高［18］。我们课题组发现，多发性硬化患者和视神经脊髓炎谱系疾病患者血清CD40L水平均升高，并与血清总IgG水平和脑脊液IgG指数等体液免疫指标呈正相关［19］。IL⁃21/IL⁃21R 可以调节 T 淋巴细胞和B淋巴细胞增殖和活化，我们课题组既往发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者血清IL⁃21水平升高［15］；进一步研究显示，与其他非炎症性神经系统疾病相比，视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液IL⁃21水平升高，多发性硬化患者脑脊液IL⁃21水平也存在升高趋势，且与补体等体液免疫指标相关，自身抗体阳性的患者血清IL⁃21水平更高［20］。肿瘤坏死因子（TNF）家族B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是两个重要的B淋巴细胞存活因子，业已证实多发性硬化患者外周血BAFF和APRIL mRNA水平升高［21］。我们课题组进一步证实，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液BAFF和APRIL水平高于对照组，特别是视神经脊髓炎谱系疾病患者，且二者残疾程度随脑脊液BAFF水平的升高而加重；视神经脊髓炎谱系疾病患者扩展残疾状态量表（EDSS）评分与脑脊液APRIL水平呈正相关［22］。IL⁃6是维持体液免疫应答的炎性因子，业已证实视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液IL⁃6水平升高［23］。可溶性 IL⁃6受体（IL⁃6R）是 IL⁃6的配体，我们课题组发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液可溶性IL⁃6R水平升高，且与EDSS评分呈正相关［24］。高迁移率族蛋白 1（HMGB1）活化核因子轻链，激活B淋巴细胞并释放细胞因子，我们课题组的研究显示，视神经脊髓炎患者脑脊液HMGB1水平升高，且可以反映炎症反应程度［25］。CXCL13是最强的B淋巴细胞趋化因子之一，可以调节次级淋巴组织发育和B淋巴细胞迁移［26］，我们课题组发现，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液CXCL13水平升高，且与病情严重程度相关［27］。IL⁃32是参与免疫介导的慢性炎性因子，我们课题组的研究显示，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者血浆IL⁃32水平升高，尤以后者明显；IL⁃32水平还与视神经脊髓炎谱系疾病患者IL⁃17、IL⁃6等炎性因子水平、EDSS评分呈正相关［28］。我们课题组还对视神经脊髓炎谱系疾病患者免疫分子进行筛查，共检测102种细胞因子和34种趋化因子，除已报道的免疫分子外，还发现IL⁃16和CC趋化因子配体19（CCL19）亦在视神经脊髓炎谱系疾病发病机制中发挥促炎症反应作用，而IL⁃19水平在复发期下降，可能提示抗炎症反应作用［29］。上述T淋巴细胞和B淋巴细胞相关免疫分子表达变化提示其在特发性炎性脱髓鞘疾病的免疫应答中占据重要地位。

3.神经变性相关效应分子 在特发性炎性脱髓鞘疾病的发病机制中，除免疫系统外，神经退行性变亦逐渐受到重视，如轴索和神经元缺失等病理改变。神经丝是神经元轴索的特异性结构，是轴索损害的潜在脑脊液生物学标志物，我们课题组发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液神经丝重链（NfH）和轻链（NfL）水平均高于其他非炎症性神经系统疾病患者，尤其神经丝轻链水平甚至高于多发性硬化患者，而多发性硬化患者神经丝轻链水平亦高于其他非炎症性神经系统疾病患者，且二者在复发期随脑脊液神经丝轻链水平的升高而呈现神经功能缺损加重趋势［30］。α⁃突触核蛋白（α⁃Syn）是突触前终端最丰富的蛋白质之一，脑脊液α⁃Syn水平升高提示突触功能障碍和神经细胞凋亡，我们课题组的研究显示，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液α⁃Syn水平高于帕金森病患者和其他非炎症性神经系统疾病患者，且其升高程度与神经功能障碍程度呈正相关［31］。β⁃淀粉样蛋白（Aβ）是另一种重要的神经变性病生物学标志物，我们课题组的研究显示，继发进展型多发性硬化（SPMS）患者脑脊液A β水平高于复发⁃缓解型多发性硬化（RRMS）患者，多发性硬化和临床孤立综合征（CIS）患者脑脊液Aβ水平与T2WI高信号病灶数目呈正相关［32］。上述研究结果揭示神经退行性变在特发性炎性脱髓鞘疾病发病机制中发挥重要作用。

4.血管系统相关效应分子 血管病变和血管内皮功能障碍也可能参与特发性炎性脱髓鞘疾病的发病机制。穿透素3（PTX3）是一种促炎症反应蛋白，也是一种新的炎症性血管病变标志物。我们课题组发现，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者血浆PTX3水平升高，且复发期较缓解期升高得更加明显，其表达变化与神经功能障碍程度呈正相关［33］；此外，多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者血清微血管抗体水平升高，其中抗血管内皮细胞抗体阳性的多发性硬化患者复发事件和脊髓病变较阴性患者更为常见［34］。

三、我国特发性炎性脱髓鞘疾病的临床特点

1.临床症状与体征 特发性炎性脱髓鞘疾病是一类异质性疾病，由于遗传背景和地域差异，亚洲患者的临床特点与西方不同。我们课题组进行我国最大样本量的多发性硬化临床研究，总结我国多发性硬化的临床特点并探讨多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病和急性播散性脑脊髓炎的鉴别诊断要点。视神经炎和脊髓炎是视神经脊髓炎谱系疾病的最重要核心症状，对我国特发性炎性脱髓鞘疾病患者的诊断与鉴别诊断尤为重要。我们课题组发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者视神经炎发生率高于多发性硬化患者，更严重的视力下降和更突出的双眼受累是其临床特点［35］。我们课题组在国内首次总结特发性炎性脱髓鞘疾病相关急性横贯性脊髓炎（ATM）临床特点，结果显示，与西方患者部分性急性横贯性脊髓炎（APTM）和完全性急性横贯性脊髓炎（ACTM）分类方法不同，我国患者脊髓病灶长度是预测临床预后和长期病残的因素：伴纵向延伸横贯性脊髓炎的复发性急性横贯性脊髓炎患者血清AQP4⁃IgG阳性率较高，脊髓病灶主要累及中央灰质，严重的长期病残与视神经脊髓炎谱系疾病相关急性横贯性脊髓炎相似；不伴纵向延伸横贯性脊髓炎的复发性急性横贯性脊髓炎患者血清AQP4⁃IgG阳性率较低，脊髓病灶主要累及周围白质，神经功能恢复良好与多发性硬化相关急性横贯性脊髓炎相似［36］。我们课题组的另一项研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者腹壁反射消失和下肢病理征阳性发生率高于多发性硬化患者，且与MRI显示的较严重的脊髓横断面损伤相关，此与视神经脊髓炎谱系疾病患者病情较多发性硬化患者更严重的特点相一致［37］。除视神经脊髓炎谱系疾病核心症状外，我们课题组还对非典型症状进行研究，共纳入64例AQP4⁃IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病患者，18例（28.13%）出现瘙痒症状，表明瘙痒症状在视神经脊髓炎谱系疾病患者中并不少见；导致瘙痒的责任病灶多位于脊髓，无相应脊髓病灶的患者，中脑导水管周围灰质病灶亦较为常见［38］。此后发表的国外研究亦证实我们课题组的结论［39］。视神经脊髓炎谱系疾病患者常同时合并其他自身免疫性疾病，亦是我们课题组的研究范畴，合并其他自身免疫性疾病的视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液白细胞计数和蛋白定量以及血清C⁃反应蛋白（CRP）和总IgG水平升高，自身抗体阳性率较高，脑部病灶多见［40］；抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体阳性和抗甲状腺球蛋白（TG）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病患者较为常见，我们课题组纳入50例视神经脊髓炎谱系疾病患者，15例合并甲状腺疾病、20例合并血清TPO水平升高、15例合并血清TG水平升高，此类患者多合并纵向延伸横贯性脊髓炎；抗TPO抗体阳性和脑脊液异常（白细胞计数或蛋白定量升高）与纵向延伸横贯性脊髓炎相关，提示二者可能是脊髓病变严重程度的预测因素［41］。我们课题组还发现，视神经脊髓炎谱系疾病与自身抗体表达变化密切相关，特别是抗核抗体（ANA）和抗干燥综合征 A型抗体（SSA）/抗 Ro抗体［42］。我们课题组探讨急性播散性脑脊髓炎与多发性硬化临床表现的异同，结果显示，急性播散性脑脊髓炎患者发病年龄小于多发性硬化患者，通常有前驱感染史，发热、脑膜刺激征、脑部病变、癫发作更常见，实验室检查血常规白细胞计数、血清C⁃反应蛋白和红细胞沉降率（ESR）、脑脊液白细胞计数高于多发性硬化患者，MRI显示皮质灰质病灶、基底节区灰质病灶和脑干病灶更常见，脊髓病灶多近中央分布、病灶界限模糊；而多发性硬化患者近皮质白质病灶、侧脑室旁病灶和胼胝体病灶多见，脊髓病灶多呈偏心分布，界限清晰，表明二者无论在流行病学、临床表现，还是脑脊液和MRI表现方面均存有差异［43］。此外，我们课题组还总结较大样本量的急性播散性脑脊髓炎患者临床特点，临床表现多样且可转化为多发性硬化和视神经脊髓炎，故急性播散性脑脊髓炎可能是一组临床综合征，而非独立疾病实体［44］。

2.生化代谢指标 我们课题组还探讨特发性炎性脱髓鞘疾病的生化代谢指标表达变化。25⁃羟维生素D3业已证实在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥保护作用，其表达下调具有促炎症反应作用［45］。我们课题组发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者血清25⁃羟维生素D3水平低于正常对照者，尤其急性期水平更低，且与EDSS评分呈负相关［46］。尿酸和胆红素是具有重要生理学作用的抗氧化剂。我们课题组的研究显示，多发性硬化患者血清尿酸和胆红素水平低于短暂性脑缺血发作（TIA）患者、缺血性卒中患者、脑出血患者和正常对照者，且与性别和病程相关［47］，而视神经脊髓炎谱系疾病患者血清尿酸、胆红素和白蛋白水平低于多发性硬化患者、缺血性卒中患者和正常对照者［48］。进一步探讨上述指标在脑脊液中的表达变化，结果显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液尿酸水平升高，活动期高于缓解期、长病程高于短病程，尤其血⁃脑屏障破坏、脑部病变的患者更高；多元回归分析，脑脊液尿酸水平与视神经脊髓炎谱系疾病患者血⁃脑屏障指数和血清尿酸水平呈正相关，提示视神经脊髓炎谱系疾病患者复发期脑脊液尿酸水平可能由血清尿酸水平和血⁃脑屏障完整性共同调节［49］。这些具有神经保护和损害双重作用的生物学标志物表达异常，提示多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者存在抗氧化能力缺陷。此外，血清碱性磷酸酶（ALP）和γ⁃谷氨酰转移酶（GGT）对维持血⁃脑屏障内皮细胞增殖具有重要作用，我们课题组的研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者血清碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶水平均高于多发性硬化患者、帕金森病患者和正常对照者，且与年龄和发病次数呈正相关［50］。进一步结合病情和血⁃脑屏障指数等综合分析，发现多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者血清谷氨酰转移酶水平与EDSS评分、血⁃脑屏障指数呈正相关，提示多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者血⁃脑屏障破坏［51］。文献报道，铁代谢异常也参与特发性炎性脱髓鞘疾病的发病机制［52］。我们课题组的研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者血清铁降低、铁蛋白升高，且血清铁与年龄呈正相关，提示铁代谢异常反映出视神经脊髓炎谱系疾病患者的慢性氧化损伤［53］。

3.MRI 既往对特发性炎性脱髓鞘疾病患者脑深部灰质病灶的研究较少。我们课题组的研究显示，急性播散性脑脊髓炎患者壳核受累较多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病患者更为常见；与儿童不同，丘脑受累可能对成人急性播散性脑脊髓炎与多发性硬化的鉴别诊断无意义；急性播散性脑脊髓炎患者丘脑病灶直径大于视神经脊髓炎谱系疾病患者；视神经脊髓炎谱系疾病患者下丘脑病灶较多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎患者更为常见，双侧下丘脑受累有助于区分多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病［54］。我们课题组还对特发性炎性脱髓鞘疾病患者的脑干病灶进行研究，急性播散性脑脊髓炎患者中脑病灶多见，位于脑干腹侧，呈对称性分布，边界欠清晰；视神经脊髓炎谱系疾病患者脑干病灶累及延髓背侧，呈不对称性；多发性硬化患者脑干病灶呈不对称性，边界清晰［55］。我们课题组不断尝试新的影像学技术用于特发性炎性脱髓鞘疾病的诊断和病情评价。磁共振波谱成像（MRS）研究显示，多发性硬化患者脑组织病灶N⁃乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比值低于对侧表观正常脑白质（NAWM），视神经脊髓炎谱系疾病患者NAA/Cr比值、胆碱（Cho）/Cr比值和肌醇（mI）/Cr比值与对侧表观正常脑白质无明显差异，提示多发性硬化患者可能较视神经脊髓炎谱系疾病患者存在更严重的神经元轴突损害［56］。上述影像学特点有助于鉴别诊断不同亚型特发性炎性脱髓鞘疾病。我们课题组重点研究视神经脊髓炎谱系疾病的影像学特点，除视神经和脊髓症状外，大脑症状也列入新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，成为一项核心症状，并逐渐引起关注。广泛性脑部病灶在视神经脊髓炎谱系疾病患者中并不少见，可以根据形态学分为瘤样病变、急性播散性脑脊髓炎样病变、多发性硬化样病变、可逆性后部脑病综合征（RPES）样病变；与无广泛性脑部病灶的患者相比，有广泛性脑部病灶的患者脑部病变和同源性偏盲发生率增加，血清AQP4⁃IgG阳性率升高，免疫学指标如C⁃反应蛋白和红细胞沉降率升高，复发次数和EDSS评分增加，因此，视神经脊髓炎谱系疾病患者的广泛性脑部病灶可能提示更高的疾病活动和更差的临床预后［57］。进一步研究显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者的脑部瘤样脱髓鞘病变临床并不少见，多伴不同类型脑病，影像学显示病变急性期多不强化，伴广泛性血管源性水肿［58］。我们课题组对2例伴瘤样脱髓鞘病变的视神经脊髓炎谱系疾病患者进行病理学检查，结果显示，病灶特点为脑组织水肿，神经胶质细胞、淋巴细胞、泡沫样巨噬细胞浸润，血管周围炎症反应［59］。此外，我们课题组还探讨AQP4⁃IgG对以脑干病灶为首发症状的临床孤立综合征患者转归的影响，结果显示，AQP4⁃IgG阳性患者随病程进展为视神经脊髓炎谱系疾病比例、消化系统相关性脑干症状发生率、脑脊液IgG指数和末次随访时EDSS评分、延髓病灶和脑干背侧病灶数目均高于AQP4⁃IgG阴性患者，再次证实AQP4⁃IgG在视神经脊髓炎谱系疾病患者转归中的重要预测作用［60］。我们重点分析视神经脊髓炎谱系疾病患者的延髓病灶，发现其比例高达25.88%（44/170），有延髓病灶的患者年平均复发率和EDSS评分较高，常表现为头痛、眩晕、眼球震颤、构音障碍、顽固性呃逆和恶心、呛咳、吞咽困难、运动障碍和神经性疼痛等，也常合并甲状腺疾病，影像学可见更多的脑部病变和纵向延伸横贯性脊髓炎，因此，延髓病灶可能提示更严重的神经系统损害和不良预后［61］。我们课题组在对脊髓病灶的研究中发现视神经脊髓炎谱系疾病的新的影像学特征，AQP4⁃IgG阳性或阴性患者表现出不同的脊髓病灶，AQP4⁃IgG阴性患者病灶多位于脊髓周围，AQP4⁃IgG阳性患者病灶更常见于脊髓中央［62］；视神经脊髓炎谱系疾病可以合并脊髓萎缩病灶，此类患者病程较长，EDSS评分较高，直肠和膀胱功能障碍、运动障碍和感觉障碍更加常见，C⁃反应蛋白和红细胞沉降率较高，多合并颈髓病变［63⁃64］；视神经脊髓炎谱系疾病伴脊髓空洞症（SM）样表现以女性多见，临床特点为肢体疼痛，病情易进展，病残率和复发率较高，血清AQP4⁃IgG阳性常见，纵向延伸横贯性脊髓炎常见，脊髓空洞主要发生于下颈髓和上胸髓［65］，提示脊髓萎缩和脊髓空洞症可以用于预测视神经脊髓炎谱系疾病更严重的神经功能障碍和更差的预后。我们课题组在国内首先系统报告视神经脊髓炎谱系疾病的“线样征”病灶，包括“线样延髓征”、“线样延髓脊髓征”、“线样脊髓征”，且与AQP4⁃IgG具有相关性，存在“线样征”病灶的患者AQP4⁃IgG阳性率较高；“线样征”病灶亦可以作为视神经脊髓炎谱系疾病的首发症状，大多数患者的“线样征”病灶早于纵向延伸横贯性脊髓炎，但以“线样征”病灶首发的患者病程中出现纵向延伸横贯性脊髓炎的时间较短，提示“线样征”病灶是纵向延伸横贯性脊髓炎的前驱表现，有助于早期诊断视神经脊髓炎和纵向延伸横贯性脊髓炎［66］。

4.其他辅助检查 眼震视图是临床检测眼震较为敏感的方法。我们课题组通过眼震视图发现，多发性硬化患者眼球运动障碍阳性率为68.75%，其中扫视异常、平稳跟踪试验异常和视动眼震异常发生率均高于突发性耳聋患者；视神经脊髓炎谱系疾病患者眼球运动障碍阳性率为80%，其中扫视异常、凝视异常、平稳跟踪试验异常和视动眼震异常发生率均高于突发性耳聋患者；眼震视图检查眼球运动障碍的阳性率高于床边神经系统查体，提示患者存在MRI不能分辨的颅内病灶［67］。

四、特发性炎性脱髓鞘疾病特殊亚型的诊断与治疗

视神经脊髓炎谱系疾病患者发病高峰年龄近40岁，近年低龄和高龄患者报道逐渐增多。2015年的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准指出，儿童视神经脊髓炎谱系疾病患者的大多数临床、神经影像学和实验室特征与成年患者相似［68］，但迟发性视神经脊髓炎谱系疾病的定义和特点尚无定论。我们课题组对迟发性视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点产生疑问［69］，并通过较大样本量的临床研究总结迟发性视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点，结果显示，出现首发症状至明确诊断时间较长，并发症较多，病情较重，影像学病灶不典型［70］。

性别和内分泌因素常影响自身免疫性疾病的免疫学机制和临床表现。关于性别对特发性炎性脱髓鞘疾病影响的报道较多。我们课题组进行性别对特发性炎性脱髓鞘疾病修饰治疗效应影响的Meta分析，纳入14项临床研究共11 425例多发性硬化患者，11项为随机对照试验、3项为队列研究，均存在亚组分析的局限性，难以得出确切结论，尚待更多研究以更好地解释性别对特发性炎性脱髓鞘疾病修饰治疗效应的影响［71］。妊娠与特发性炎性脱髓鞘疾病相互影响，我们课题组发现，女性视神经脊髓炎谱系疾病患者早产率增加，产后年复发率和神经功能障碍发生率高于妊娠前［72］；多发性硬化患者较视神经脊髓炎谱系疾病患者更易在妊娠期、分娩期或流产期出现首发症状，而视神经脊髓炎谱系疾病患者、多发性硬化患者与正常对照者妊娠结局无明显差异［73］。我们课题组报告1例AQP4⁃IgG阳性的复发性视神经脊髓炎谱系疾病患者妊娠期检出胎儿缺指畸形，胎盘组织学显示中度炎性浸润，但此类患者的胎儿畸形与炎症反应和AQP4⁃IgG表达变化的关系尚待进一步明确［74］。

五、特发性炎性脱髓鞘疾病的罕见病例

我们课题组报告多例特发性炎性脱髓鞘疾病的罕见病例。1例视神经脊髓炎谱系疾病合并干燥综合征（SS）和远端肾小管酸中毒病例［75］；1例有类似视神经脊髓炎脑部病灶的AQP4⁃IgG阴性的复发性视神经炎病例［76］；亦有关于视神经脊髓炎谱系疾病合并皮质灰质受累和额颞叶萎缩致认知功能障碍和行为异常［77］，以及治疗过程中血清 AQP4⁃IgG转为阴性但临床症状并未改善的视神经脊髓炎谱系疾病的报道［78］。上述特殊病例的部分特点已纳入视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准或常见临床表现中，提示对于特发性炎性脱髓鞘疾病这类异质性疾病，病例报道可以为更详细地描述临床表现、更清晰地认识发病机制提供线索和思路。

六、特发性炎性脱髓鞘疾病的生物学标志物

1.AQP4⁃IgG AQP4⁃IgG 的出现使视神经脊髓炎谱系疾病正式成为一种独立于多发性硬化的疾病，迄今AQP4⁃IgG仍是视神经脊髓炎谱系疾病与其他疾病鉴别诊断的特异性生物学标志物。既往AQP4⁃IgG的检测主要采用国外检测技术和试剂盒。国家“十二五”时期，我们课题组分别建立以C57BL/6小鼠小脑、肾脏和胃冰冻切片为基质的AQP4⁃IgG检测技术，并首次建立以猴脑为基质的AQP4⁃IgG检测技术［79］。采用不同方法重复检测可以更敏感地测定视神经脊髓炎谱系疾病患者血清AQP4⁃IgG 表达变化［80］，而脑脊液 AQP4⁃IgG 检测可以补充血清检测结果，二者联合可增加AQP4⁃IgG阳性率［81］。我们课题组证实血清AQP4⁃IgG在我国视神经脊髓炎谱系疾病的诊断与鉴别诊断中具有重要作用［82］；并进一步探讨该项指标在特发性炎性脱髓鞘疾病诊断与鉴别诊断中的作用，结果显示，AQP4⁃IgG阳性的急性脑干综合征患者随病程进展最终诊断为视神经脊髓炎谱系疾病的比例较高，IgG指数和神经功能障碍程度较高，极后区症状发生率较高，MRI矢状位延髓病灶和横断面脑干背侧病灶多见，提示AQP4⁃IgG阳性的急性脑干综合征可能是视神经脊髓炎谱系疾病的一种空间限制综合征［83］。

2.寡克隆区带 我们课题组对目前最为确切的多发性硬化脑脊液生物学标志物寡克隆区带（OB）进行研究。尽管一般认为我国多发性硬化患者脑脊液寡克隆区带阳性率低于西方患者，但我们课题组观察到多发性硬化患者脑脊液寡克隆区带阳性率、IgG指数和24小时IgG合成率升高比例均高于视神经脊髓炎谱系疾病及其他脱髓鞘疾病患者、其他神经系统炎症性疾病和非炎症性疾病患者，视神经脊髓炎谱系疾病患者脑脊液寡克隆区带阳性率亦高于神经系统非炎症性疾病患者；寡克隆区带阳性的多发性硬化患者女性、EDSS评分、IgG指数和24小时IgG合成率均高于寡克隆区带阴性患者［84］，提示脑脊液寡克隆区带对我国特发性炎性脱髓鞘疾病的鉴别诊断和病情评价具有重要意义。

七、特发性炎性脱髓鞘疾病的治疗策略

我们课题组既往探讨激素冲击疗法、干扰素⁃β（IFN⁃β）等免疫调节治疗，国家“十二五”时期进一步探讨特发性炎性脱髓鞘疾病新的治疗策略，视神经脊髓炎谱系疾病缓解期采用硫唑嘌呤联合小剂量激素治疗，年复发率显著下降，生存曲线分析亦显示复发风险显著下降，神经功能明显改善，提示该治疗方案安全、有效［85］。我们课题组采用硫唑嘌呤联合甲泼尼龙治疗1例10岁血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）⁃IgG阳性的多发性硬化患者，经过5年随访，临床症状和影像学稳定，血清MOG⁃IgG转为阴性，并未出现明显不良反应，提示在目前缺乏儿童特发性炎性脱髓鞘疾病治疗经验的情况下，硫唑嘌呤可能是一种选择［86］。为探讨硫唑嘌呤的不良反应，我们课题组观察各种中枢神经系统疾病患者TPMT基因突变比例，证实TPMT*3C杂合子突变的特发性炎性脱髓鞘疾病患者应用硫唑嘌呤具有较高的不良反应风险，强调此类患者应用硫唑嘌呤前行TPMT基因检测的必要性［87］。我们课题组还对托珠单抗治疗难治性视神经脊髓炎谱系疾病进行小样本初步观察，结果显示，视神经脊髓炎谱系疾病患者年复发率降低，EDSS评分减少，未发生严重不良反应，提示托珠单抗可能是一种治疗难治性视神经脊髓炎谱系疾病的有效药物［88］。

除上述成功经验外，还存在治疗效果欠佳的试验。既往研究显示，利妥昔单抗是治疗难治性视神经脊髓炎谱系疾病的药物［89］，我们课题组报告2例对利妥昔单抗疗效不满意且治疗后症状恶化的患者［90］，1例为干扰素⁃β加剧多相性播散性脑脊髓炎症状的患者［91］。上述研究提示应注意药物治疗的个体化选择，激励临床医师继续寻找治疗难治性特发性炎性脱髓鞘疾病的新策略。

综上所述，特发性炎性脱髓鞘疾病给家庭和社会带来沉重负担。早期诊断、严密病情监测、及时治疗是改善长期预后的关键因素。国家“十二五”时期，我们课题组的研究成果加深了我们对特发性炎性脱髓鞘疾病的认识，推动了疾病的早期诊断与治疗，延缓残疾进展，改善生活质量。然而，特发性炎性脱髓鞘疾病作为发病机制复杂的异质性疾病，尚有很多未知领域待进一步研究。

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