临床药师干预下万古霉素用药行为分析

陈 玥，朱 曼，王秀英，刘 磊，罗鸣宇，柴 栋（.解放军总医院临床药学中心，北京 0085；.解放军总医院神经外科，北京 0085；.重庆医科大学药学院，重庆 40006）

神经外科是重症患者较多的科室，术后感染严重影响治疗效果和患者预后。抗菌药物临床应用指导原则[1]指出：推荐针对革兰阳性菌，神经外科术后经验性抗感染可首选万古霉素，特别是MRSA高发的医院。由于长期以来经验性抗感染的普遍应用，万古霉素在临床上渐有滥用的趋势。针对此现象，神经外科临床药师重点工作之一就是规范万古霉素在临床的合理使用[2]，本文以血药浓度监测为核心，针对2016年9月- 2017年8月期间我院神经外科万古霉素的使用行为进行分析，并分析了临床药师干预前（2016年9月1日- 2017年2月28日）及干预后（2017年3月1日- 2017年8月31日）万古霉素用药行为的变化。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性分析方法，选择我院神经外科2016年9月- 2017年8月期间进行万古霉素血药浓度监测的患者，分为临床药师干预前（2016年9月1日- 2017年2月28日）及干预后（2017年3月1日- 2017年8月31日）两个时间段，检索电子病历，对血药浓度监测结果、病原学指标、临床用药情况、治疗时长、疗效、不良反应以及医师的相关用药行为等进行统计分析。

1.2 临床药师干预方式

临床药师通过药学查房，针对使用万古霉素的患者，如符合以下条件之一，则建议医生进行血药浓度监测：合用肾损害药物；入住ICU；肥胖；烧伤；肾功能不全；年龄＞ 65岁；合并肝脏疾病。对于根据血药浓度监测结果进行过剂量调整的患者，及时追踪并再次进行监测。同时，建议医生及时进行病原学监测，根据病原学结果调整治疗药物。密切监测患者的肾功能、肝功能、皮疹等不良反应的发生情况。

1.3 血药浓度监测方法

万古霉素（礼来苏州制药有限公司，批号：C882916）血标本由我院血药浓度监测中心采用荧光偏振免疫分析仪（美国Abbott公司，型号i1000）进行测定，所有患者均监测谷浓度。临床药师干预后建议抽血时间如下：对于肾功能正常者，首次给药48 h后的再次给药前30 min；肾功能不全者，首次给药72 h后的再次给药前30 min。通过万古霉素血药浓度申请单注释、病历记载、医嘱时间、医嘱说明及监测记录评价谷浓度抽血时间是否符合规范。

1.4 经验用药与目标治疗判定

以使用万古霉素期间是否有病原学检验结果为标准，判断万古霉素的使用是经验用药还是目标治疗，并以感染部位划分感染类型。

1.5 统计学分析

应用SPSS 10.0软件进行统计学处理，计量数据以均数±标准差表示，并采用t检验；计数资料用率或构成比表示，两样本的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 患者基本情况

2016年9月- 2017年8月期间我院神经外科共进行万古霉素血药浓度监测135例，其中临床药师干预前43例，干预后92例；涉及患者102人，干预前38人，干预后64人。干预前后患者的年龄、体重及肾功能未见统计学差异。干预前后的万古霉素用药时长有统计学差异（P ＜ 0.05）。患者中治疗前肾功能不全者2例，治疗中未发生万古霉素相关不良反应。病历记录中显示发生肾功能损伤患者共3例，均有合并使用其他肾毒性药物。病历记录中发生重症药疹1例，为万古霉素用药19 d后，停药并治疗后好转。详见表1。

2.2 经验用药与目标治疗

统计的患者中有超过半数患者为经验用药，其中治疗前有明确革兰阳性菌感染的不足10%，治疗期间检测到病原菌的占47.15%，临床药师的干预未能提高目标治疗的比例（P ＞ 0.05）。病原学明确的患者中，以肺部感染为主要类型。详见表2。

表1 患者基本情况Tab 1 Basic information of patients

表2 经验治疗与目标治疗Tab 2 Empirical therapy and target therapy

2.3 万古霉素血药浓度监测结果

以万古霉素血药谷浓度在10 ～ 20 mg·L-1为有效治疗范围，则首次测定达标患者为34.22%，临床药师干预未能提高首次测定达标率（P ＞ 0.05），但有效提高了首次测定的及时性（P ＜ 0.05）。详见表3。

表3 万古霉素血药浓度监测结果Tab 3 Serum concentration monitoring of vancomycin

2.4 给药方案对血药浓度监测的影响

万古霉素的给药方案对血药浓度监测的结果有较大影响，其中负荷剂量及1 g，q 12 h的给药方案首次测定达标率最高（79.89%），但有一定的比例超过有效治疗范围（6.30%），而常规1 g，q 12 h的说明书给药方案首次测定达标率最低（27.69%）。详见表4。

3 讨论

万古霉素是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线用药[3]。万古霉素血药浓度监测（TDM）能显著增加临床有效率和降低肾毒性发生率[4]。神经外科术后患者合并使用甘露醇、利尿剂、氨基糖苷类抗生素等肾损害药物的概率较高[5]，加之可能入住ICU，绝大多数患者属于需要进行万古霉素TDM的人群。在临床药师进行干预后，极大地增加了进行万古霉素TDM的数量，更好的保证了患者的治疗有效性和安全性。

表4 给药方案对血药浓度监测的影响Tab 4 The impact of dosage regimen in serum concentration monitoring

颅脑为重要脏器，围手术预防/治疗感染极为重要，由于多年来的用药习惯，万古霉素为术后经验抗感染治疗首选药物，如果未能在使用抗生素前及时送检病原学标本，使用后送检的检出率及检出病原类型均受到极大的影响[6]。临床药师的干预也未能提高目标治疗的比例，因此在合理用药方面，临床药师应建议临床医生进一步提高使用抗生素前的病原学送检率，缩短经验治疗的时间，增加目标治疗的数量。感染类型方面，神经外科术后常见肺部感染、颅内感染、尿路感染和血流感染，重症患者也可能发生多部位混合感染，万古霉素适用于上述部位的感染，但在肺部和颅内的血药浓度相对较低，如治疗效果不佳，且明确为革兰阳性菌感染，可考虑换用利奈唑胺[7]。由于极少有患者单独使用万古霉素进行抗感染治疗，回顾性分析无法单一的评价万古霉素的治疗效果。

万古霉素为窄谱抗生素，使用时多与其他广谱抗生素同时使用，神经外科患者合并使用其他会导致肝肾损伤的药物也较多，因此需要关注万古霉素的不良反应。本次统计未见明确的单独由万古霉素导致的肾损伤，可能与外科患者相对基础疾病较少、症状较轻有关。但长时间使用抗生素导致的重症药疹等问题值得关注[8]。

根据指南建议，万古霉素TDM送检时间一般成人患者为首次给药后48 h，肾功能不全患者为72 h后，测定谷浓度的抽血时间为给药前30 min[4]。在临床药师干预前，临床对送检时间把握较差，最短第一次给药后即抽血送检，最长给药7 d后抽血送检；护士抽血时间也一般为早晨06：00统一抽血（09：00给药），得到的结果并非真实的谷浓度。临床药师干预后，对临床医护人员进行了送检时间和抽血时间的规范化培训，有效的提高了首次测定的及时性和谷浓度采血时间的准确性，对于根据血药浓度进行了方案调整的患者，医生也能在药师的建议下，进行再次送检，确保治疗的有效性。

指南[4]推荐，对于一般成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10 ～ 15 mg·L-1，对于严重MRSA感染的成人患者，建议万古霉素目标谷浓度维持在15 ～20 mg·L-1。低浓度无法对患者进行有效的治疗，且容易导致细菌耐药。回顾性分析无法有效确定当时患者是否为严重MRSA感染，故定义10 ～ 20 mg·L-1为有效治疗浓度。临床药师干预后有效的提高了万古霉素TDM的及时性，但未能提高首次测定的达标率，而给药方案与测定达标率关系极大。万古霉素说明书中推荐的给药方案：成人1 g，q 12 h。美国感染病协会（IDSA）指南推荐万古霉素给药剂量为每次15 ～ 20 mg·kg-1（依据实际体质量计算），每8 ～ 12 h给药1次[9]。也有专家建议持续泵入[10]、给予首剂负荷剂量25 ～30 mg·kg-1[11]等不同的给药方案以提高临床疗效。目前我院神经外科针对肾功能正常患者，常用给药方式如下：1 g，q 12 h；1 g，q 8 h；首剂负荷剂量及0.5 g，q 6 h；首剂负荷剂量及1 g，q 12 h等，其中负荷剂量为25 ～ 30 mg·kg-1，但最大不超过2 g·次-1。根据TDM结果，说明书推荐的1 g，q 12 h首次达标率较低，而1 g，q 8 h很可能造成血药浓度过高，首剂负荷剂量及0.5 g，q 6 h的给药方式最为适宜，但本组病例样本量较小，这个问题仍有待更大样本量的数据进行解答。此外，药物在感染部位的浓度对于抗感染治疗是更为重要的，对于颅内感染的患者，万古霉素的脑脊液浓度为6.4 ～ 11.1 mg·L-1时，可达到有效的治疗浓度[12]，而0.5 g，q 6 h的给药方案单次给药峰浓度较低，能否使足够的药物有效的透过血脑屏障；当给予负荷剂量的时候，是否有助于单次足量药物进入血脑屏障；不同炎症状态的脑膜对于万古霉素透过率的影响等，这些都需要进一步研究。

4 总结

万古霉素为神经外科最常用的抗生素之一，但是存在治疗窗窄、个体差异大、影响因素多等问题，易发生不良反应或疗效不佳，影响患者预后、延长住院时间、增加患者经济负担。通过临床药师的干预，可以促进临床对万古霉素进行规范的TDM，根据TDM结果调整治疗剂量，提高临床治疗效果。给药方案对万古霉素的血药浓度有极大影响，针对不同的感染部位是否应该有不同的给药方案，以达到更为合理的感染部位药物浓度，是我们需要进一步探讨的问题。