1997 - 2017年依替米星研究的文献计量分析

谢法红，张新健，李德东，柴 栋 （解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

当今在世界范围内，感染仍是人类生命健康的重要威胁，是导致人类死亡的重要原因，而抗生素一直是降低细菌感染死亡率的重要力量[1]。硫酸依替米星作为国内首创的半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱类似于奈替米星，可抑制敏感菌正常的蛋白质合成，临床主要用于革兰阴性杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌株引起的呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、皮肤和软组织等部位感染以及败血症等[2]。

1997年依替米星在我国上市，作为国内研发的一类新药，虽然其未在国外上市，但至今在我国已有20年的临床应用历史。其广泛的抗菌谱和较少的不良反应发生率使得其临床使用率越来越高[3]。本文从文献计量学的角度对这20年来我国依替米星临床研究相关文献进行统计分析，客观反映依替米星的应用及研究现状，以期为临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

在PubMed、Embase、SCI（Wed of scienceTM核心合集）、中国知网（CNKI）以及万方五个数据库中，检索出有关依替米星研究的全部文献：1）纳入关于依替米星临床应用相关的研究与综述报道，包括论著、综述、会议摘要、硕博论文等；2）排除与依替米星临床应用无关的文献以及一些媒体报道、简讯、信件等非专业领域文章。

1.2 检索策略和方法

外文文献使用PubMed、Embase、SCI三个数据库进行主题词检索，具体的检索策略为：在PubMed中，以（Etimicin [MeSH]）为检索式进行检索。在Embase中，以'Etimicin'/exp为检索式进行检索。在SCI库中，以主题：（Etimicin）为检索式进行检索。中文文献使用CNKI及万方数据库进行主题词检索，检索词为：“依替米星”、“悉能”或“爱大”。时间跨度为1997年1月1日至2017年12月31日。所得文献利用EndNote X7结合人工检查和纠错，删除重复的文献。用Excel表建立评价数据库，录入数据后统计分析。

1.3 评价内容

分析文献的年份分布、文献分类（论著、综述、会议摘要、硕博论文、书籍等）、语种、发表刊物。建立Excel数据评价库，录入数据后对依替米星临床应用的感染类型、配伍禁忌和不良反应等内容进行深入分析。

2 结果

2.1 各年份依替米星相关研究的文献发表数量变化

数据库共检索出依替米星的相关文献1385篇，其中，PubMed检出27篇，Embase检出73篇，SCI检出111篇，万方检出464篇，CNKI检出710篇。去重整理后共纳入符合要求的文献527篇，包括中文文献522篇（99.1%），英文文献5篇（0.9%）。文献发表数量变化见图1。

图1 依替米星相关文献发表年份分布Fig 1 Year distribution of published literature about etimicin

2.2 依替米星相关文献发表期刊

纳入的527篇文献分别刊载在378种期刊上，包括中文期刊374种（98.9%），英文期刊4种（1.1%），收录文献数量前十位的期刊见表1。

表1 依替米星相关文献发表期刊统计Tab 1 Journal statistics of literature about etimicin

2.3 依替米星相关文献类型分析

本文纳入的527篇文献中，研究性论著共469篇，占全部文献的89.0%，其次分别为综述（33篇）、会议摘要（19篇）、硕博论文（3篇），书籍（3册）。

2.4 依替米星临床治疗的感染类型分析

依替米星主要用于治疗呼吸系统感染（86篇），其中治疗下呼吸道感染的相关文献较多（72篇，83.7%）。此外，依替米星还被用于泌尿生殖系统感染（24篇）、消化系统感染（18篇）、皮肤软组织感染（12篇）、外科感染（9篇）等。同时有109篇文献涉及依替米星临床合理应用的内容，包括围手术期抗菌药物应用分析（25篇）、住院患者抗菌药物应用分析（20篇）、门急诊患者抗菌药物应用分析（16篇）、药学监护（16篇）等。

2.5 依替米星配伍禁忌分析

所纳入的相关文献中涉及依替米星配伍禁忌的主要药物见表2。结果表明，依替米星与头孢菌素类药物的配伍禁忌报道较多（38篇，40.4%）。此外氨甲苯酸注射液、甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、注射用核糖核酸Ⅱ、利福霉素钠注射液、注射用奥美拉唑钠、美洛西林以及包括多烯磷脂酰胆碱注射液、异甘草酸镁注射液、复方甘草酸苷在内的保肝药物均与依替米星有配伍禁忌的文献报道。

表2 发表依替米星配伍禁忌的文献数量排名Tab 2 Quantity ranking of literature on incompatibility of etimicin

2.6 依替米星不良反应分析

在检索到的文献中，涉及到依替米星的不良反应主要有肾毒性（23篇）、耳毒性（15篇）、肝毒性（10篇）、胃肠道反应（8篇）、皮肤及其附件损害（7篇）、过敏性休克（5篇）、神经肌肉阻滞（3篇）、寒战高热（2篇）等。

3 讨论

3.1 依替米星研究的相关文献发表年份

由图1可见，依替米星相关文献发表数量波动较为明显。从文献发表的年份变化来看，自1997年硫酸依替米星在我国批准上市后，人们迅速开始关注该药物，对依替米星的研究进入了飞速发展时期[3]。随后人们对该药的关注度有所下降。然而近年来，伴随人们健康意识和合理用药水平的提高，以及细菌耐药性等问题不断加重所导致的高级别抗生素的应用增加，药物治疗的安全性和有效性等方面的问题受到越来越多的关注[4]，依替米星的研究文献也对应逐年增多。总之，对依替米星的研究正逐渐被人们重视。

3.2 依替米星的临床应用

依替米星特殊的化学结构使之不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，具有较强的抗交叉耐药性，与青霉素、头孢菌素类等多种药物联合应用具有强大的协同作用[5]。从所纳入的文献来看，依替米星多用于治疗呼吸系统感染，且主要用于治疗下呼吸道感染。例如多项研究表明，在治疗老年重症肺炎时选用硫酸依替米星联合头孢菌素较单独运用孢菌素治疗效果更显著[6-7]；依替米星联合支气管肺泡灌洗治疗老年支气管扩张患者感染，能快速改善患者通气功能，安全性较好[8]。此外研究表明依替米星主要经由肾脏排泄，24 h药物尿液排泄量达80%以上，是治疗泌尿道感染的强有力药物[9]。

同时也有研究认为依替米星单用只适合轻中度泌尿系统感染者，对重度感染病人疗效较差[10]。在一项治疗妇科盆腔炎的研究中，乳酸左氧氟沙星组总体有效率高于依替米星组，且不良反应发生率低[11]。这可能与病原菌种类以及药物对细菌敏感性等因素有关，表明依替米星在不同感染患者中的应用效果亟待新研究来进一步论证。

值得注意的是多项研究报道依替米星在围术期的不合理用药现象较为严重，存在无适应证用药、用药时机不适宜以及疗程过长等问题[12-13]。根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》，依替米星不应作为围手术期预防感染的首选药物，医务人员在用药过程中应严格遵守抗菌药物的应用原则，进一步规范依替米星等抗菌药物的临床应用。

3.3 依替米星的不良反应

尽管依替米星是目前安全性较高的氨基糖苷类抗生素，但仍具有该类药物所具有的一些共有的不良反应，主要表现为耳毒性和剂量依赖性肾毒性，但依替米星耳肾毒性及其他不良反应发生率已大大降低[14-15]。氨基糖苷类药物是导致线粒体核糖体C1494T基因突变个体发生耳聋的独立因素，因此进行遗传学检测以筛查人类线粒体核糖体基因变异，避免在携带C1494T突变的个体中使用氨基糖苷类药物是保护其易聋性的最有效途径[16]。依替米星的肾毒性与药物剂量大小和疗程呈正相关，这限制了其在临床的应用范围，尤其是在老年感染患者中的应用[17-18]。临床用药期间，应密切监测患者血肌酐、尿素氮和尿常规，同时避免与其他具有潜在肾毒性的药物联用，警惕药品不良反应的发生[19-20]。依替米星所致的不同系统的不良反应，发生时间存在差别，多数会在给药当天发生，特别是过敏性休克均在首日发生。因此在临床使用中应适当调整给药浓度及速度，发现异常，立即停药[21-22]。

3.4 依替米星的配伍禁忌

本研究表明，依替米星与头孢菌素类药物的配伍禁忌报道较多，因此临床工作中需特别注意此类问题。建议抗菌药物单独输注，不与其他药物串输。在联合使用依替米星和其他药物时，应在两种液体之间换输其他液体或更换输液导管，避免两种药物直接接触[23]。此外由于常用药物配伍禁忌表和药品说明书的滞后性和局限性，大多数配伍禁忌是在用药过程中逐渐发现的，因此实际工作中应对此类问题格外关注。

4 总结

笔者检索并分析了关于依替米星临床研究的相关文献，通过对这些文献的梳理和总结，探讨了该药物重要的临床用途、不良反应以及配伍禁忌等问题。作为我国自主研制的第三代半合成氨基糖苷类抗生素，依替米星在临床应用范围广，不良反应发生率较低。在临床实践中，应加强依替米星的合理使用，尤其是在围手术期的合理使用，以确保患者用药安全有效。