特发性正常压力脑积水与认知障碍的研究进展

李 睿， 刘 扬， 陈伟红综述， 吕佩源，2审校

Hakim和Adam等首先于1965年提出特发性正常压力脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)这个概念，表现为脑室扩张伴随着进行性三联征-步态不稳、痴呆和尿失禁。步态和平衡障碍是iNPH的主要表现，随着疾病进展逐渐出现认知障碍和尿失禁[1]。Ogata等使用静息态功能磁共振发现脑室扩大导致的胼胝体纤维的破坏可能解释了iNPH的三联征[2]症状。iNPH是一种罕见病，但痴呆患者的iNPH的发生率在2%～6%之间，因此其发生率可能被低估了。在最近的流行病学研究中，70～79岁患者iNPH患病率为0.2%，年龄在80岁及以上者为5.9%，无男女性别差异[3]。此外，作者强调“随着年龄的增长，iNPH患者人数可能比目前接受治疗的人数要多得多，流行率也逐渐增加”。

iNPH被认为是一种潜在的可逆性痴呆，因此吸引了众多研究者的目光。脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)分流手术可有效改善iNPH症状。2005年日本正常压力性脑积水协会发布了第一版iNPH诊断指南，最近Williams and Relkin[1]又提出关于iNPH诊断和管理的详细指南，强调了iNPH的诊断应基于详细的病史、神经系统查体、神经影像学检查和鉴别诊断的评估。

然而，虽然iNPH的研究不断进展，但是其病理学机制尚未明确，诊断和管理也存在许多的问题。本文重点介绍iNPH的3个主要方面：(1)认知障碍的特征；(2)与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的鉴别诊断；(3)分流手术后认知的变化。目前，对这个话题的文献综述较少，这篇文章可以帮助大家更好地了解iNPH的认知变化特征及相关诊断问题。

1 特发性正常压力脑积水与认知障碍

伴随iNPH的认知和行为障碍通常被描述为“额叶皮质下痴呆”[4]，其特征在于执行功能障碍、精神运动减慢和情感障碍(特别是淡漠)。Miyoshi等[5]在年龄、性别和MMSE评分相匹配的情况下，比较了iNPH和AD患者额叶功能评定表(Frontal Assessment Battery，FAB)上语言流畅性分测验和简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)的分测验，结果表明iNPH患者的额叶功能受损。Tarnaris等[4]通过完整的神经心理学评估(语言、记忆、执行功能、视空间能力、注意力方面)分析10例iNPH患者，证实所有患者都有皮质下的认知功能障碍，尤其是执行功能障碍和精神运动减慢。单光子发射计算机断层扫描和正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)研究表明，iNPH患者主要呈现额叶灌注不足的特点[6]。因此，iNPH的认知障碍可归因于额叶的损伤。iNPH患者脑室周围白质脑血流量减少[6]，这表明额叶功能障碍可能继发于与额叶皮层连接的皮质下区域的破坏。iNPH部分脑区脑血流量减少也在其他神经成像研究得到证实[7]。

虽然iNPH的认知下降经常被归入前额皮质下痴呆的标题，鉴于iNPH患者在更广泛的认知域可能受损，因此这一定义可能是不全面的。实际上，在iNPH患者中观察到的认知障碍不仅包括执行功能、注意力、工作记忆和情景记忆障碍还包括视觉和视空间功能障碍[8]。Saito等[9]在一项32例iNPH患者的对照研究中，入组32例AD患者和30例健康老年人作为对照，使用广泛而全面的神经心理学评估来研究所有不同的认知域：语言、记忆、执行功能、视空间和视觉、注意力、精神运动速度。研究表明，iNPH与涉及前额叶执行功能和后皮质功能的认知的各个方面的损伤相关，如视觉和视空间功能障碍是视觉辨别和视觉计数功能上出现障碍。Bugalho等[10]比较了17例iNPH患者和17例健康对照组发现无论全脑认知功能障碍的严重程度如何，iNPH患者的视空间障碍可能是认知下降的早期征兆。而有些研究侧重于研究记忆障碍的性质。Ogino等[11]发现iNPH患者执行功能的损害更严重，而iNPH患者的记忆障碍和定向力的损伤比AD患者更轻。Saito等[9]发现，在iNPH和AD组中，词辨认和词回忆均以类似的方式受损，表明iNPH中的记忆障碍不仅仅归疚于额叶功能障碍。

目前用于评估iNPH的神经心理学手段没有普遍一致的意见。由于iNPH与其他疾病(特别是AD)的鉴别诊断可能存在一些困难，因此需要对iNPH进行认知功能障碍的详细表征。MMSE是初步筛选认知障碍的常用量表，但不能仅仅使用MMSE来评估认知功能，因为它检测不到某些特定的认知功能障碍，比如额叶功能障碍。因此，对iNPH进行的神经心理学评估必须包括所有不同认知域且灵敏度及特异度较高。

2 特发性正常压力脑积水和阿尔茨海默病

如上所述，iNPH必须与其他以步态障碍和认知障碍为特征的神经变性疾病(即AD、伴有小血管病的血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病和其他帕金森综合征)区分开来。这些疾病的鉴别诊断可能很困难，因此临床和神经影像学数据至关重要。iNPH与AD的鉴别尤其重要。至于认知障碍，如前一节所述，至少在早期阶段，AD患者额叶相关功能损伤不常见，所有类型的记忆功能在AD中均受损，而词辨认记忆在iNPH中相对保留。当然这两种疾病的叠加不能排除在外，因此许多研究已经开始尝试寻找生物标志物，用于提高诊断的准确率和预测分流手术的功效。Golomb等[12]对81例可能的iNPH患者进行了神经心理学评估，其中77例出现认知功能障碍，全面衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)评分≥3，56例患者进行了皮层活检，23例患者发现神经炎斑块。具有活检神经炎斑块阳性的受试者比阴性的受试者认知功能障碍更加严重(较高的GDS和较低的MMSE评分)以及更常见的步态障碍。神经炎斑块的普遍性与痴呆严重程度平行增加，在GDS评分≥3的患者中18%阳性，GDS评分≥6的患者中75%阳性。Hamilton等[13]研究了37例患者：12例患者活检为阴性，而25例受试者显示高百分比(高于60%)的神经炎斑块和神经纤维缠结，具有中度至重度tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积病理学表现的患者NPH症状更严重、基线认知功能更差。Leinonen等[14]评估了脑活检对iNPH预后的预测价值，468例可能的iNPH患者中，197例(42%)患者中检测出Aβ的存在，与tau蛋白共同存在共检出44例(9%)，但这并不影响iNPH患者的存活率。

另一方面，神经炎斑块也可以存在于正常健康个体的大脑中。因此，为了提高诊断率，CSF生物标志物成为研究热点。CSF低Aβ-42蛋白和高磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau，P-tau)被认为是AD的生物学特征，其中低Aβ水平反映淀粉样蛋白沉积，高tau水平表示神经元损伤。Kapaki等[15]研究了85例患者(其中67例AD患者，18例iNPH患者)及72例健康对照组，与对照组相比，两种疾病的Aβ-42水平均显著降低，而AD患者的P-tau水平显著升高。因此，作者得出结论，P-tau可能是iNPH与AD鉴别中的有用标记。Jeppsson等[16]研究了28例iNPH患者和20例健康对照组，其中iNPH患者CSF中T-tau、P-tau和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水平均较低，而神经丝蛋白(neurofilament light protein，NLP)浓度升高。分流手术后大部分生物标志物均增加，这可能是由于脑室周围代谢减少和轴索变性所致，而非皮质损伤造成。Jingami 等[17]研究了55例iNPH患者，20例AD患者，11例皮质基底节综合征患者和7例脊髓小脑变性患者，iNPH较AD患者的tau水平显著降低。作者得出结论，CSF tau可以用于区分iNPH与AD。Pyykko等[18]研究发现在iNPH组中，脑活检中的Aβ负荷显示与CSF Aβ-42的水平呈负相关，在iNPH和AD患者之间没有发现神经炎症和神经元损伤的标记物的差异，并指出分流手术后效果好和无反应性的患者CSF Aβ或tau生物标志物无明显差异。

然而，文献的研究结果并不统一。Radford等[19]认为目前CSF生物标志物并不能将iNPH患者与合并AD患者区分开来，有时可能会提供误导性信息。作者认为，iNPH患者CSF低Aβ-42(和其他APP片段)不一定与Aβ沉积相关，而可能是由于清除能力受损，tau蛋白水平低与之原理相同。实际上，在iNPH中，由于大脑被压缩，所以脑间质空间减少，并且可能阻碍APP蛋白片段引入CSF，从而导致所有CSF蛋白的水平低。分流手术可以减压大脑，为间质增加空间，从而使蛋白质废物碎片排入CSF，目前有研究已经证实分流手术后CSF蛋白水平的提高。Graff-Radford认为这一假设并不排除Jeppsson等[16]提出的脑室周围代谢减少，并提出前瞻性Aβ PET研究，以确定这种技术是否能够区分iNPH与iNPH与AD的叠加。

3 分流手术后认知障碍

iNPH被认为是潜在的可逆性痴呆，治疗方法是放置脑室腹腔或脑室心房分流装置，目前已有分流手术、术后和长期护理(包括并发症的管理)的具体标准和指导方针。分流手术的治疗效果尚不明确[20]，许多研究提出高百分比的患者分流手术后全脑认知功能改善，短期治疗效果更可能受分流相关风险的影响，而长期治疗效果则更多地受其他因素的影响，如伴随的神经退行性疾病和脑血管疾病，因此有人建议将分流手术后1 y视为长期治疗效果的观察节点。分流手术有助于减轻认知障碍，特别是在疾病恶化早期时，如果分流手术后高颅压持续不缓解，严重的iNPH患者会导致全脑的认知障碍。

分流装置放置后，哪些认知功能更有可能恢复，目前尚无一致意见。据Thomas等[21]研究指出，语言记忆和精神运动速度是分流手术后最可能改善的功能，42例患者中有22例(53.2%)术后至少3 m显示总体认知功能改善(定义为MMSE评分改善4分或50%的神经心理测试改善1个标准差)，语言记忆和精神运动速度测试有显著改善。然而，在基线时有语言记忆障碍和视觉功能障碍的患者中，分流手术后认知功能的改善并不明显，因此作者认为，基线认知功能评分可以预测分流手术的效果。Hellstrom等[22]研究认为iNPH通常影响的大多数认知功能在分流装置放置后3 m出现改善，严重的认知功能障碍者尽管没有完全恢复到健康对照组的水平，但是认知功能改善明显。Koivisto等[23]的研究发现即使最初对分流手术有效果的患者痴呆和认知下降的风险也增加，在多变量分析中，认为记忆障碍作为首例症状出现是痴呆的预测因子。Golz等[24]通过年度体检随访手术后6 y的147例患者，随访期间69例死亡，61例达到6 y评估。在这61例患者中，59%术后效果良好、15%获满意的效果和26%效果不满意。作者得出结论，分流手术可以被认为是获益良好的安全手术。但是这个研究没有进行认知评估。

在一些研究中，对分流手术的效果与皮质活检或CSF取样时是否有与AD有关的病理表现有关。Golomb等[12]在平均4.3 m的术后随访中，仅在皮质活检AD病理学表现阴性的患者中发现了注意力和处理速度测试的显著改善。这些数据再一次被Savolainen等[25]证实，Savolainen研究了25例接受了分流手术的iNPH患者，术后1 y，72%的患者在日常生活活动中恢复良好，有58%的患者尿失禁明显改善，57%的患者走路更稳，分流手术的积极影响5 y内都将存在。然而，研究没有发现神经心理测试方面的变化，因此，作者得出结论，神经心理学评估，特别是MMSE在诊断iNPH方面没有什么价值。术后1 y，皮质活检阳性的患者比活检阴性的患者症状恶化程度重，但这些患者的死亡率并未增加。

为了更好地了解iNPH的发病机制，一些作者在特定脑区中寻找认知变化与代谢功能之间的相关性。Calcagni等[26]对患者在分流装置放置前3 d和1 w后进行氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F-FDG)PET/ CT扫描，发现手术后全脑葡萄糖代谢均增加，而脑室大小则无变化。使用衡量日常生活、步态、尿失禁、认知功能(改良Rankin量表，Krauss量表，Larsson分类系统，Stein-Langfit量表)的量表来衡量患者日常生活中的临床状态和独立性。功能数据和临床评估之间的关系仅在手术之后才发现，手术前无发现，在19例受试者中，有3例患者报告了FDG摄取和全脑认知功能的变化。这些结果在同一作者随后的研究中进一步得到证实。在Dumarey等[27]早期的研究中，观察到先前已经被认为是脊髓脑脊液引流试验有效的患者分流术后双背侧额叶和左中颞皮层区域的血流量有所改善。在形态学缺失(至少在早期阶段)，功能变化的快速发生似乎表明可能与神经元可塑性有关的神经元迅速代谢反应有关。然而，功能成像没有提供预后信息，从而辨别出从手术中受益的患者。

4 结语

通过对文献的学习我们得出了一系列的结论。iNPH的认知障碍通常被描述为前额皮质下痴呆，但是却并不全面。我们仍然同意Lddon等的话[27]：“iNPH中可能没有一种单一的痴呆综合征，而是根据已经发生的永久性脑损伤的程度及合并症因素如高血压性脑小血管病，存在不同程度的认知变化预测”。从这个角度来看，还需要考虑“认知储备”现象的作用[28]，这可能有助于解释iNPH中认知障碍的巨大变异性。然而，由于文献报道的研究使用了不同的认知测试，所以在评估病情方面并没有普遍认同的神经心理学评估措施，这对分流术后随访也造成很大影响。正如我们在本文的第一个主要部分强调的那样，神经心理学评估必须包括调查不同认知域且灵敏度及特异度较高。此外，iNPH患者更详细的临床特征，特别是疾病严重程度方面仍然缺乏，疾病的不同阶段也很难确定。但文献报道的研究却在不同疾病阶段的患者中进行，因此具有不同的疾病严重程度。很显然患者疾病的严重程度及病程长短会对分流装置放置后的效果产生不利影响。关于分流手术仍然缺乏预测良好的手术效果的可靠指标，在不同的随访期间，研究分析了不同的结局指标。

我们可以得出结论，iNPH仍然是一个复杂而被低估的疾病。临床和神经影像学数据对于诊断至关重要，但许多其他变量也会调节并干扰疾病表达。毫无疑问，iNPH存在与其他神经退行性疾病的叠加，这可能是一个更为复杂的问题，可以部分解释成功的CSF分流手术后认知下降。对于特别是与AD的可能叠加，存在AD病理表现的iNPH患者中对于认知功能的影响程度尚不清楚，对可能的生物标志物的研究未能获得最终结果。因此对iNPH的研究还需要继续前进，需要更长时间的随访以及不同专业人员之间的密切合作。