先天性小睑裂综合征的病因及临床诊疗进展

宋楠 张天宇

先天性小睑裂综合征即睑裂狭小-上睑下垂-逆向性内眦赘皮综合征(blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES)，又称睑裂狭小综合征、先天性小眼症、先天性睑四联症、Komoto综合征等。临床表现为睑裂狭窄、上睑下垂、逆向性内眦赘皮和内眦间距增宽四联症。该病在全球的发病率约为1 ∶50 000[1]，在我国的发病率约为1 ∶10 000[2]。现就近年来该病在病因、临床表现和手术治疗等方面的研究做一综述。

1 病因

先天性小睑裂综合征是一种少见的常染色体显性遗传疾病。FOXL2是目前唯一明确的致病基因，定位于3q23区域。FOXL2是翼状螺旋/叉头转录因子超家族成员(FOX家族)，其调控的蛋白对眼睑间质细胞、卵巢颗粒细胞和脑垂体促性腺细胞的发育均有重要作用[3]。根据该病是否累及卵巢，伴有卵巢功能早衰和不孕，小睑裂综合征分为2种亚型：Ⅰ型，外显率为100%，由父亲传代，女性患者因卵巢功能早衰而不育； Ⅱ型，外显率为96．5%，父亲和母亲传代机会均等，男女患者均只累及眼部，不影响生育[4-5]。

自从2001年Crisponi等[3]通过一系列研究证实FOXL2为BPES的致病基因后，陆续发现110多个FOXL2基因内部突变位点，这些突变来自于不同种族且无亲缘关系的200多个家系[6]。近年来对于小睑裂致病基因FOXL2的突变研究，仍是国内外学者关注的热点。Xue等[7]报道了在中国2个小睑裂家族中FOXL2基因新的突变。Krepelova等[8]报道了在捷克及斯洛伐克14例小睑裂综合征患者中FOXL2基因3个新的突变。而关于FOXL2基因作为转录因子如何调控蛋白表达以及突变后功能蛋白的变化如何引起小睑裂相关临床症状的报道仍比较缺乏。Chai等[9]对中国小睑裂家系中的FOXL2基因突变研究发现，作为转录因子的FOXL2基因发生突变后，不能和卵巢发育中重要的StAR基因启动子结合，无法下调StAR基因的表达。这一研究尝试说明了FOXL2基因突变和卵巢早衰的关系，但由于StAR只是FOXL2调节的基因之一，潜在的调控机制仍需进一步研究。Heude等[10]利用小鼠模型研究了FOXL2基因在眼睑及卵巢发育中的作用，发现FOXL2基因在颅面发育过程中的神经嵴细胞和中胚层细胞中均有表达；神经嵴细胞中的FOXL2表达对眼外肌的发育起到关键作用，FOXL2失活可导致严重的眼外肌和提上睑肌发育不良。大约有75%以上的小睑裂患者可被检测出FOXL2基因突变，但仍有25%的患者可能存在其他基因的突变[11]。除了FOXL2基因，和小睑裂综合征相关的基因还有ADNP基因[12]和KAT6B基因[13]等，但这些基因的作用和调控机制还有待进一步的研究。

2 临床表现

小睑裂综合征典型的临床表现为睑裂狭窄、上睑下垂、逆向性内眦赘皮和内眦间距增宽。小睑裂患者的睑裂宽度一般为20～22 mm，甚至<20 mm，远低于正常人的水平。还有一些其他的临床表现，如鼻梁低平、眉毛增宽、泪小点异常、内眦区皮下脂肪堆积、耳部畸形，甚至听力异常、小头畸形、智力障碍等[14-15]。

卵巢功能早衰和不孕是Ⅰ型小睑裂综合征最重要的表现。大部分的Ⅰ型小睑裂综合征女性患者有正常的月经初潮，其后逐渐出现月经稀少或闭经的表现。患者在生殖发育的早期有可能正常怀孕，但是很快会因为卵巢对促性腺激素的抵抗或卵巢功能早衰而不孕。此类女性患者的第二性征一般是正常的[16]。

对于儿童小睑裂患者，视功能问题是必须重视的。李爽等[17]报道国内BPES患儿弱视的发生率为58．7%，斜视为8．7%，屈光不正为26%。Chawla等[18]统计分析印度BPES患儿屈光不正的比例为94%，弱视比例为60%，斜视为40%。

此外，Duarte等[19]在21例小睑裂综合征患者中发现，有9例泪腺缺失、2例泪腺发育不全，提示在手术治疗尤其是行上睑下垂矫正时，要注意泪腺的体积和功能情况。而Ng等[20]也报道了1例没有泪液产生的小睑裂综合征患者。

目前小睑裂综合征的诊断仍依赖于儿童出生后的临床表现，而早期的基因检测和有效的产前筛查仍有待进一步研究。

3 治疗

由于小睑裂综合征患者的临床表现多种多样，虽有典型表现，但也有偶发症状，而且涉及全身多个器官和功能，其治疗也有赖于多临床学科协作，如眼科、整形科、小儿科、内分泌科、生殖科、妇科、遗传学科等。本文仅从眼部畸形矫正的角度对小睑裂综合征的外科手术治疗展开探讨。

小睑裂综合征的手术种类多而复杂，主要有内外眦开大和上睑下垂矫正。

3.1 内眦成形 小睑裂综合征的逆向性内眦赘皮一般程度偏重，不会随着面部发育而改善，由于内眦韧带结构异常和内眦间距过宽使得手术变得复杂。Mustarde法是小睑裂内眦开大的经典方法，也被大量的国内外眼整形医师采用，但是其设计和操作复杂，术后瘢痕明显，很难令患者及其家属满意。其他常用方法还有V-Y成形、Z改形、倒Z、改良Y-V、V-W(改良Uchida)法等[15，21]。

Kim等[22]在46例韩国BPES患者中比较了root-Z、V-Y成形和Mustarde法的术后效果，认为root-Z、V-Y成形比较适合轻-中度内眦赘皮，Mustarde法适合严重的内眦赘皮，如小睑裂综合征，睑裂开大效果最佳，但瘢痕最重。Root-Z美观效果最佳，瘢痕最轻，但不适合重度内眦矫正。V-Y成形的瘢痕介于两者之间，有2例患者经V-Y成形术后达到了和Mustarde法相似的睑裂开大效果。

Wang等[23]在252例患者中比较了横切纵缝、Z改形和V-W改形3种方法的术后效果，也得到类似的经验。横切纵缝适合轻度内眦赘皮、Z改形适合中度内眦赘皮，而V-W改形适合严重的内眦赘皮矫正，V-W法是3种方法中唯一需要去除皮肤的操作，瘢痕也相对最重。眼轮匝肌和皮下增厚纤维脂肪组织的处理、切开皮肤和深部组织的固定是提高手术效果的关键。

Yamaguchi等[24]在20例小睑裂综合征患者中比较了V-W法和Mustarde法的术后效果，结果显示V-W法在美观和瘢痕上还是优于Mustarde法；但作者也指出了研究缺陷，即在病例选择上对相对轻度的小睑裂患者采用了V-W法，对重度小睑裂患者采用了Mustarde法。

2007年，Oh等[25]提出了新的内眦赘皮矫正方法——皮肤重置法，又称倒L法，在215例亚洲患者中应用并取得了良好的美容效果。其操作简单：横向切开皮肤，去除适量轮匝肌，并采用下睑延长切口重置皮肤，切口隐蔽，避免了垂直切口，术后瘢痕不明显。逆向性内眦整皮伴下睑倒睫的患者也可以此方法改善倒睫情况[26]。Sa等[27]在此方法基础上进行改良，并在16例小睑裂综合征患者中应用，术中更广泛地去除皮肤和内眦韧带之间的纤维、脂肪组织和轮匝肌，用不可吸收线行内眦韧带折叠术，皮内固定到内眦韧带以取得更好的美容效果。

在小睑裂综合征患者的内眦成形术中，由于患者内眦韧带结构异常，为了获得良好的睑裂开大效果、缩短内眦间距，有效稳定的内眦韧带固定和折叠是必要的。Mandal等[28]在进行内眦成形术时采用双Z成形和经鼻缝线内眦韧带固定，获得稳定的术后效果。Sa等[27]也指出不可吸收线行内置韧带折叠术对于维持睑裂开大效果是重要的手段。Lai等[29]在对86例内眦开大患者的分组研究发现，内眦韧带折叠组的内眦间距缩短率明显优于未折叠组。

3.2 上睑下垂矫正 小睑裂综合征患者的上睑下垂程度较重，其提上睑肌的肌力一般弱于4 mm，所以目前采用的上睑下垂矫正术以利用额肌的手术为主。

额肌悬吊术多采用自体阔筋膜、硅胶条、缝合线、聚四氟乙烯膨体材料等。Krohn-Hansen等[30]报道对85例重度上睑下垂患者采用自体阔筋膜额肌悬吊术取得良好的手术效果。自体阔筋膜相对于其他悬吊材料的优点是，术后复发率低，感染、肉芽肿等并发症发生率低，不会发生硅胶或膨体等材料的排异情况。缺点是需要儿童年龄>3～4岁，能够取得足量的阔筋膜，有额外的创伤。硅胶等材料的优点是，操作方便，手术时间短，创伤小；缺点是可能出现材料排异，有感染风险[15]。为了减少创伤，Naik等[31]利用内镜辅助取阔筋膜，在可视的情况下微创获取自体阔筋膜。Goel等[32]利用18G静脉导管针套件打隧道进行硅胶条悬吊，优化了手术操作，进一步减少了切口和创伤。

针对额肌悬吊术，很多学者更愿意采用直接利用额肌的额肌瓣手术。额肌瓣手术不需要通过材料悬吊，避免了潜在的感染和排异反应，没有缝合伤口处的线结暴露，不需行眉部和额部的辅助切口，减少了瘢痕，同时额肌瓣是有神经和血管的肌肉瓣组织，有收缩功能，上抬眼睑更加稳定可靠，复发率低于悬吊术；缺点是需考虑低龄儿童的额肌发育和额肌瓣手术对额肌的创伤影响。Song等[33]对125例小睑裂综合征患者的上睑下垂进行了额肌瓣手术，获得满意效果。在额肌瓣的具体操作中，切开轮匝肌后向眉部解剖时不打开眶隔，沿此层次钝性上行分离，清晰暴露额肌，解剖时避免额肌损伤；额肌瓣尾端保留2～3 mm的轮匝肌并反折，水平加强缝合避免术后撕脱。该作者制备的额肌瓣为扇形瓣，以避免垂直切断可能引起的眶上神经、血管损伤，术中高度过矫1 mm，术后长期随访可获得最佳的矫正效果。

3.3 外眦成形术 当小睑裂综合征患者经内眦开大术后仍不能获得满意的睑裂宽度，可以行外眦成形术，常用的术式有Von-Ammon外眦成形术、Blaseovics外眦成形术及Fox外眦成形术等，均可获得更有效的睑裂开大效果[17,33]。

3.4 手术分期 关于手术是分期还是同期完成，一直存在争议。同期法较分期手术具有明显的优点，只需要1次手术，减少了住院和康复的时间，减少患者的花费，减少了多次麻醉的风险和患者因多次手术而可能产生的焦虑。近年来一直有学者不断尝试同期法矫正小睑裂畸形[34-37]。但多数学者还是建议分期手术[33,38-39]，因为小睑裂综合征患者需要水平和垂直双向的改善，2个方向的张力影响和相互对抗，使同期手术难以获得真正良好的效果，故同期法必须能够做到真正有效地解决双向张力对抗问题，才能在临床上被多数眼整形医师认可，但不可否认同期法的优点无论对患者还是对医师都具有十分重要的意义。

4 展望

小睑裂综合征作为一种少见的常染色体显性遗传疾病，虽有明确的致病基因，但基因调控功能蛋白的具体机制仍不清楚，同时,随着研究的逐渐深入,其他相关基因的发现以及调控机制仍需要进一步证实。这些相关基因的作用很可能为小睑裂综合征复杂的临床表现提供合理的病因解释，为临床医师制订更合理的治疗方案提供理论依据。小睑裂综合征畸形相关的手术方式多种多样,并没有完全统一,目前也没有完美的手术方式能解决所有的问题,各种手术方法仍有待进一步的完善和创新。小睑裂综合征并发的弱视、斜视、不孕等症状使得该类患者不仅需要手术整形，还需要多学科的协作，完善全面系统的治疗方案，改善外观的同时解决功能问题,最终给患者带来满意的临床效果。

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