氯吡格雷抵抗与缺血性脑卒中

王 潇 李土明 钟 萍△

1)上海中医药大学附属上海市中西医结合医院2015级硕士研究生，上海 200082 2)上海中医药大学附属上海市中西医结合医院神经内科，上海 200082

氯吡格雷在缺血性脑卒中预防中发挥重要作用，众多指南推荐氯吡格雷用于缺血性脑卒中的二级预防[1-2]，但其作用表现出强烈的个体差异，且相当一部分患者在氯吡格雷治疗后仍再发脑血管事件[3]。在接受氯吡格雷治疗的患者中，4%～44%血小板抑制作用减弱或消失，称之为“氯吡格雷抵抗”[4]。对缺血性脑卒中患者，4%～30%发生氯吡格雷抵抗[5]。相关Meta分析显示，氯吡格雷抵抗患者血管内高残余血小板聚集与支架内血栓形成、出血风险增加、早期卒中等心脑血管事件发生密切相关[6-8]。本文对缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的临床与遗传因素等作一综述。

1 氯吡格雷抵抗的定义

氯吡格雷抵抗临床上是指摄入常规治疗量的氯吡格雷后不能有效控制血栓性事件的发生；从生物化学方面来讲，是指常规氯吡格雷治疗后不能有效抑制血小板聚集[9-11]。目前，临床医生更倾向于使用实验室抵抗的概念对疾病进行及时、早期的预测，以最大限度减少血栓性事件的发生。临床多采用Gurbel标准定义氯吡格雷抵抗，即5 μmol/L ADP诱导的血小板聚集率较基线状态下降幅度<10%[12]。

实验室检测氯吡格雷抵抗的方法多种多样，目前尚无“金标准”。常用的方法包括VerifyNow、血栓弹力图(thrombelastogram，TEG)、Mutiplate、Platelet Works和PFA-100等。近年来，TEG越来越多地被用于氯吡格雷抵抗的检测，不仅有较好的敏感性和特异性[13]，且有以下优点：仅需微量全血，不需对血样进行处理；检测迅速，半小时即可出结果，检测结果不受肝素类药物的影响；对于联用不同通路的抗血小板药物，可分别检测出不同通路的抑制率[9]。目前，VerifyNow是应用最多、最实用的床边检测方法之一，不仅需血量少，而且操作简洁、迅速、重复性好。体外实验中，采用ADP诱导的光化学比浊血小板聚集试验(LTA)法评估氯吡格雷反应，该方法缺点是实验可重现性差，标本制备复杂且检测时间较长[10]。

关于血小板聚集功能的测定，当前存在的问题是缺乏统一标准。各种实验室检测方法受抗凝剂、诱导剂以及血小板计数等多种因素的影响[14]。由于实验室检测方法及定义氯吡格雷抵抗的cut-off值不同，因而关于氯吡格雷抵抗的检测结果缺乏一致性。

血管扩张刺激磷蛋白(VASP)是P2Y12受体激活的特异性生物学标志物，可特异性用于氯吡格雷抵抗的检测，且较血小板聚集测定更稳定。通过检测前列腺素E1(PGE1)和ADP诱导VASP的不同磷酸化水平对氯吡格雷抵抗进行体外评估，其优点是仅需少量全血，缺点是费用高、技术难度大，不易床边迅速检测。同样，血小板活化功能检测缺乏统一评价标准。

2 氯吡格雷抵抗的临床因素

2.1伴发疾病

2.1.1 糖尿病：糖尿病的高血糖状态可能会增加血栓形成风险，有研究发现，糖尿病患者较非糖尿病患者血小板反应性及聚集性增强[15]。有研究显示，糖尿病是缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的独立危险因素[16-17]。然而，有研究表明，血糖控制而非糖尿病状态能够预测双抗或单抗血小板治疗的疗效[18-20]。一项研究显示，氯吡格雷抵抗组葡萄糖耐受不良更常见，且胰岛素抵抗水平更高[21]。糖尿病患者可能通过降低外周血循环影响血液系统中氯吡格雷活性代谢产物水平，从而减弱氯吡格雷抗血小板聚集作用[22]。

2.1.2 高血压：有研究显示，高血压与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗有关[16-17]。AKTURK等[23]的研究显示，高血压是PCI患者氯吡格雷抵抗的危险因素。尽管有研究显示高血压不是氯吡格雷抵抗的既定危险因素[24]，但已被证明能够增加血小板活性[25]。目前，高血压与氯吡格雷抵抗发生率之间的关系尚不清楚[26]。

2.1.3 慢性肾脏疾病：慢性肾衰竭患者对氯吡格雷反应较正常肾功能患者显著降低。有研究显示，糖尿病并发中重度慢性肾脏疾病会大幅度引起血小板聚集[27]。同样，有研究显示，肾小球滤过率(GFR)与血小板活性密切相关[28]，但有些研究与此相悖[29]。

2.1.4 脑小血管病：血小板在脑小血管病(cSVD)中的作用尚不清楚，但微血管广泛内皮功能障碍可能通过血小板/内皮细胞相互作用增加血小板活性。由于微循环相互作用的总面积较动脉系统大，微血管病变如cSVD较大血管动脉粥样硬化对血小板活性有较强的影响。LUNDSTROM等[29]对72例缺血性脑卒中或TIA患者的研究显示，氯吡格雷抵抗与中重度cSVD发生相关，但与颈动脉粥样硬化或其他类型大血管疾病无关，由此推测，脑微血管病可能是一种新发现的氯吡格雷抵抗危险因素，可能是缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的一种表现型。

2.1.5 肥胖：研究证明，体重指数(BMI)与氯吡格雷的药代学效应呈负相关[30-31]。彭菲等[17]的研究显示，BMI≥28 kg/m2可能是缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的危险因素。有研究发现，高体质量可能是氯吡格雷抵抗的危险因素[32]。然而，LUNDSTROM等[29]的研究显示，氯吡格雷抵抗组与非抵抗组间BMI无差异。

2.1.6 其他伴发疾病：其他疾病，如动脉血管硬化、炎症、左心室功能不全和基础血小板反应性可能影响氯吡格雷的抗血小板作用。

2.2药物间相互作用

2.2.1 质子泵抑制剂：质子泵抑制剂(PPI)与氯吡格雷均经CYP2C19代谢，两者可能通过竞争CYP2C19结合位点而发生相互作用，使氯吡格雷转化为活性代谢产物的速率减慢，从而减弱氯吡格雷的抗血小板作用。SU等[16]的研究显示，PPI与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗有关。但也有研究显示氯吡格雷与PPI之间无相互作用[33]。

2.2.2 钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂(CCBs)可抑制氯吡格雷转化为活性代谢产物。SU等[16]研究显示，CCBs与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗有关。然而，其他研究与此相悖[34]。

2.2.3 他汀类药物：由于阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀在体内均经CYP3A4酶代谢，氯毗格雷与他汀类药物可能有相互作用。研究显示，他汀类药物与氯吡格雷联用时，发生心脑血管事件的风险是单用氯吡格雷的1.65倍[35]。然而，有些研究结果与此不一致[36]。

2.2.4 其他药物：SU等[16]研究显示，β受体阻滞剂与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗有关。UZUN等[35]对207例PCI患者的研究显示，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。GAJOS等[36]研究显示，多不饱和omega-3脂肪酸增加1 mg会显著增强血小板对氯吡格雷的反应性。有些药物通过增加CYP3A4酶活性增加氯吡格雷血小板抑制作用，如利福平、竹桃霉素等；有些药物通过与氯吡格雷竞争CYP3A4而降低其血小板抑制作用，如红霉素、酮康唑等[37]。

2.3血液指标有研究显示，氯吡格雷抵抗可能与以下血液指标有关：肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、同型半胱氨酸(HCY)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血小板及白细胞计数、CK-MB、血尿酸、24 h平均收缩压、高血糖、高三酰甘油、高心肌肌钙蛋白等[16，23，29，35，38-39]。

2.4阿司匹林抵抗近来有研究显示，阿司匹林抵抗是氯吡格雷抵抗的危险因素[35，38]。阿司匹林抵抗影响氯吡格雷抵抗最有可能的机制是阿司匹林抵抗患者血小板对ADP诱导的GP Ⅱb/Ⅲa活化作用的敏感性增加[40]，同时降低了胶原蛋白的浓度[41]，从而导致血小板活性反应性增加[38]。

2.5吸烟吸烟可通过刺激CYP1A2酶活性增强氯吡格雷血小板抑制作用[42]。有研究指出，在接受氯吡格雷治疗患者中，吸烟与非吸烟分别使心血管死亡事件、心肌梗死及卒中的发生风险降低25%和8%[43]。其他一些研究得出同样的结论[44-45]。但REED等[46]的研究显示，当氯吡格雷剂量达到150 mg/d时，吸烟对氯吡格雷的效应影响不大。

2.6其他因素患者年龄、性别、依从性、氯吡格雷生物利用度、剂量、ADP释放增加、血小板产生增加及更新加快均与氯吡格雷抗血小板作用有关。有研究显示，随着年龄的增加，机体代谢水平降低，氯吡格雷活性代谢产物水平降低，从而减弱其血小板抑制作用[22]。

3 氯吡格雷抵抗的遗传因素

陈钦榜等[47]研究提出，发生氯吡格雷抵抗的可能机制较多，但最主要的影响因素是遗传因素。越来越多研究开始关注氯吡格雷抵抗与基因多态性之间的相关性[26，48-49]。

3.1 ABCB1基因多态性对于缺血性脑卒中患者，ABCB1基因多态性可能是氯吡格雷抵抗的独立危险因素，T等位基因可能是氯吡格雷抵抗的风险基因[50-51]。然而，一项研究的结果与此不一致[16]。目前，ABCB1基因多态性对氯吡格雷抵抗的影响是有争议的[47]。

3.2 CYP450基因多态性氯吡格雷只有通过肝脏CYPP450 酶系统代谢才具有活性，且只有15%左右被肝脏代谢为活性产物后才能发挥其血小板抑制作用。其中CYP2C19在各种酶中活性最强，是氯吡格雷代谢过程中最主要的酶。

在CYP2C19几种多态性中，导致功能缺失常见的2种变异是CYP2C19*2、CYP2C19*3，前者产生无功能蛋白，后者则生成不成熟密码子[52]。CYP2C19* 2、CYP2C19*3、CYP2C19*17与氯吡格雷代谢密切相关[53]。其中，CYP2C19*2是最常见的突变基因型，其代谢酶活性低，导致氯吡格雷活性代谢物减少，从而减弱氯吡格雷抗血小板作用[54]。

近年来，有研究显示，CYP2C19基因多态性与缺血性脑卒中患者血小板聚集抑制率相关[55-56]，CPY2C19*2等位基因携带者脑缺血复发率明显升高[57]。CYP2C19*17基因型可以升高酶的活性增强氯吡格雷血小板抑制作用，但增加患者出血风险[58-59]。目前国内外对CYP450酶其他基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究多局限于心血管事件，且结果不一[60]，缺乏以脑血管事件为终点的研究。

3.3 P2Y12受体基因多态性氯吡格雷与P2Y12受体不可逆地结合在一起，从而发挥血小板抑制作用。有研究显示，P2Y12 受体基因多态性与血小板活性及氯吡格雷低反应性相关[61]。然而，也有研究证明P2Y12基因多态性可能对氯吡格雷无明显影响[62-63]。

3.4其他基因多态性PON1和羧酸酯酶1(CES1)基因多态性可能与氯吡格雷抵抗有关。有关PON1基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究较少，终点事件仅限于心血管疾病，且是有争议的[64-65]。XIE等[66]的研究显示，CES1A2-816C基因多态性与氯吡格雷治疗后的血小板活性有关。

4 缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的防治策略

4.1氯吡格雷抵抗的西医防治策略

4.1.1 调整氯吡格雷剂量：有研究显示，增加氯吡格雷剂量可以增加氯吡格雷疗效，减少氯吡格雷抵抗的发生[67-68]。然而，有些临床研究的结果是相悖的[67]。有研究发现，在发挥抗血小板作用方面氯吡格雷剂量有一定的极限值[70]。

4.1.2 其他抗血小板药物的应用：越来越多的研究表明，新型P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷、替格瑞洛及坎格瑞洛等可有效地发挥血小板抑制作用[71-72]。另外，XIE等[73]的研究表明，氯吡格雷类似物对CYP2C19功能缺失等位基因携带者仍发挥较好抗血小板作用，药物间相互作用发生率低，药物代谢在个体间的差异小，安全性更高，抗血小板聚集作用更强。然而，MA等[74]的研究表明，新型抗血小板药可能增加出血风险，上市时间短，可能存在一些未知的不良反应。

4.2氯吡格雷抵抗的中医防治策略增加氯吡格雷剂量、使用新型P2Y12受体拮抗剂及氯吡格雷类似物能够克服氯吡格雷抵抗，但也可能增加出血风险、损伤肝肾功能、产生胃肠道反应及药物间的相互作用，这些因素导致抗血小板药物使用的局限性。中医辨证施治体现了个体化的诊疗思想，具有疗效确切、作用持久、不良反应小等特点，可能有助于解决氯吡格雷抵抗这一临床问题。

近年来，中医学者对氯吡格雷抵抗的中医药防治方面进行了探讨。对于氯吡格雷抵抗患者，复方丹参滴丸、复方川芎嗪胶囊、麝香保心丸、血栓通及化瘀通脉汤等可进一步发挥抗血小板聚集作用，且不良反应小，安全性更高，是氯吡格雷抵抗治疗的有益补充[75-79]。

5 展望

目前，缺血性脑卒中患者发生氯吡格雷抵抗的机制尚不明确，有关影响氯吡格雷抵抗的临床因素及遗传因素尚未得出一致的结论，且多数研究终点为心血管事件，有关脑血管事件方面的研究较为缺乏。有关缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗防治策略多局限于增加氯吡格雷剂量、使用其他抗血小板药物等，但存在一定的不足。未来研究应朝着中西联用的方向发展，以克服氯吡格雷抵抗、减少不良反应的发生。

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