散发型强直性肌营养不良1例病例报道及文献复习

杨 勤 卢 宏

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

1 临床资料

患者，男，28岁，以“进行性四肢无力、头面部及四肢肌肉萎缩2 a”为主诉入院。2 a前出现四肢无力、头面部、四肢肌肉萎缩，双上肢持重物困难，伴双手握拳后不易松开，遇冷加重，双下肢可独立行走，双足拖地，易跌倒，肌肉萎缩以颞肌、咬肌较为明显，进行性加重，渐出现声音嘶哑、饮水易呛咳。日间嗜睡，大小便正常。适龄结婚，1女体健。否认类似疾病家族史。体格检查：发育正常，体型消瘦，脱发。高级智能正常，面部咀嚼肌、咬肌肌肉萎缩显著，呈斧状脸。高腭弓，软腭上抬无力，咽反射存在，饮水呛咳，吞咽困难，构音障碍，声音嘶哑。肩部、四肢肌肉萎缩。四肢肌张力正常，肌力：左上肢Ⅳ级，余肢体Ⅴ-级，以远端肌力较差，跨阈步态，走“一”字不稳。病理征：双侧Chaddock征(+-)，双侧Babinski征(+-)，双侧掌颌反射阳性，余未见阳性体征。

辅助检查：四肢肌电图及MEP、SSEP，四肢被检肌呈轻度肌源性改变，放松状态可见肌强直电位。MEP及SSEP未见异常。皮质醇、促肾上腺皮质激素节律：ACTH(凌晨12点)：5.6 pg/mL，ACTH(上午8点)：35.6 pg/mL(7.2～63.3)，ACTH(下午4点)：18.2 pg/mL(4～32)，皮质醇(凌晨12点)：175 ng/mL，皮质醇(上午8点)：996 ng/mL(171～536)，皮质醇(下午4点)：511 ng/mL。24 h(64～327)，尿游离皮质醇：132 nmol/mL，甲状腺功能：FT3：4.54 pmol/L，FT4：9.22 pmol/L，TSH：10.26 uIU/mL(0.34～5.6)，OGTT试验：胰岛素测定(空腹)：4.8 uU/mL(2.4～7.1)；胰岛素测定(30 min)：50.9 uU/mL；胰岛素测定(60 min)：4.8 uU/mL；胰岛素测定(120 min)：17.5 uU/mL；性激素：促卵泡生成素：19.7 mIU/mL(1.5～12.4)；促黄体生成素：10.32 mIU/mL(0～8.6)；泌乳素：20.12 ng/mL(4.04～15.2)；心电图正常。行垂体MRI未见异常。

基因检测结果：基因检测结果显示患者DMPK基因的3’非翻译区的CTG重复数超过50。未能确定具体的CTG重复数。诊断为强直性肌营养不良Ⅰ型。

2 讨论

强直性肌营养不良分为两型，DMl和DM2两型，DMl基因位点位于不稳定的CTG三核苷酸3’UTR的DMPK.基因定位于19q13.3，DM2基因位点位于不稳定的CCTG四核苷酸重复扩张的锌指9基因的内含子内，基因定位于3q2。强直性肌营养不良Ⅰ型根据发病年龄可以分为5型(详见表1)。强直性肌营养不良Ⅰ型发病年龄及严重程度与CTG重复序列的长度中度相关，尤其是重复次数小于400时[1]。当重复序列次数大于400时，由于体细胞嵌合体出现，行基因测序的部分细胞不能反映多器官内重复序列的长度[2]。强直性肌营养不良Ⅰ型发病率高于强直性肌营养不良Ⅱ型，且是成人最为常见的肌营养不良疾病，本文主要讨论成人发病的强直性肌营养不良Ⅰ型相关文献。

成人发病的强直性肌营养不良Ⅰ型几乎累及了人体所有系统，但不同系统严重程度不同。骨骼肌是强直性肌营养不良主要累及的系统，表现为肌强直、肌无力和肌萎缩。肌强直于肌萎缩之前数年或同时发生，累及手部动作、进食、行走。肌萎缩最常累及的是颞肌、咀嚼肌、而后为肢体远端肌肉、胸锁乳突肌、肢体近端肌肉[3]。颞肌及咬肌萎缩往往合并双眼睑下垂、脱发等构成强直性肌营养不良的独特面容。强直性肌营养不良Ⅰ型累及心血管系统最为常见的表现为传导阻滞和心率不齐。10 a随访研究发现，30%患者由于心脏并发症死亡[4]。 患者也可以表现为猝死、进行性左心室功能不全、缺血性心脏病等。呼吸系统受累主要是由于膈肌无力引起的咳痰无力及肺活量减低[5]，强直性肌营养不良Ⅰ型患者的的早期死亡40%是由吸入性肺炎进而引起的呼吸衰竭造成[4]。全身麻醉是造成呼吸衰竭的最常见诱因[6]。强直性肌营养不良Ⅰ型累及神经系统，在磁共振上可见脑白质病变及特定区域的脑皮质缺失，临床表现多样[7-8]。一定的认知和智能受损很常见，但较先天性及儿童期发病的强直性肌营养不良要轻微的多，且很少发展为痴呆。不同程度的日间嗜睡症状在强直性肌营养不良Ⅰ型患者中发生率39%以上[9]。且患者在额叶、顶叶、颞叶神经心理功能及面部表情识别功能受损上，与精神分裂相似[8，10-11]。累及胃肠道，常见症状为腹痛、吞咽困难、呕吐、腹泻、饮食呛咳和大便失禁，最常见的胃肠道症状与肠易激综合征相似[12-13]。内分泌系统受累发生率最高的为性功能异常，男性由于输精管的萎缩导致睾丸萎缩导致不育，且不育可为强直性肌营养不良的唯一症状[14]，女性表现为习惯性流产和月经紊乱，且怀孕并发症如自发流产、产程延长、留置胎盘、产后出血发生率增加。累及眼部出现白内障及视网膜色素变性，最常见的为白内障，特征表现为后极部彩红样点片状浑浊。有报道表明，白内障极早出现的病例高达90%，但引起视力明显减退者占少数。且白内障的严重程度与CTG扩增数目的多少并无相关性且其进展与肌无力、肌萎缩的进展并无明显联系[15]。特征性白内障可作为强直性肌营养不良一个主要的甚至唯一的临床特征为早期诊断提供重要临床依据。现渐发现部分视网膜色素改变如蜘蛛样色素萎缩并未引起视力减退，这些症状可能一直被忽视。

表1 强直性肌营养不良Ⅰ型CTG重复序列长度和临床表型总结

注：上表反映了强直性肌营养不良Ⅰ型表型、临床症状、CTG重复次数、发病年龄、死亡年龄的关系；/未见相关统计

强直性肌营养不良现确诊方法为基因检测。本病例据基因检测结果可诊断为强直性肌营养不良Ⅰ型，但未能进一步明确重复序列次数。患者主要累及了骨骼肌及内分泌系统。肌强直表现为握拳后伸展困难，肌萎缩已累及颞肌、咀嚼肌、四肢肌肉、咽喉肌，较为严重，并表现出典型的斧状面。内分泌系统主要表现为高胰岛素血症、异常皮质醇节律。患者行OGTT试验显示糖耐量受损、高胰岛素血症，这是由于突变DMPK的mRNA的直接毒性作用导致胰岛素受体异常剪接，形成了对胰岛素较不敏感的同等型[16]。据统计35%强直性肌营养不良患者糖耐量异常，但强直性肌营养不良患者糖尿病发生率是否增高还未有定论。异常皮质醇节律可能由于肾上腺皮质对于ACTH的敏感性和(或)糖皮质激素代谢的异常。该患者还出现促卵泡生成素、促黄体生成素、泌乳素异常，考虑皆是强直性肌营养不良表现。

随着对强直性肌营养不良分子机制的研究，现已提出更为有效、特异的新治疗方法。靶向分子治疗尤其是反义寡核苷酸(ASO)治疗于体外、动物模型中都已经取得了成功。有研究给予强直性肌营养不良Ⅰ型转基因小鼠全身给予ASO，快速的敲除了骨骼肌中CUG(exp)RNA，纠正该病的生理学、组织病理学、转录组学特点，且用药结束后药效持续了1 a时间[1]。但在人体试验中如何在无毒的剂量下，准确的选定受累组织仍然是一个难题。强直性肌营养不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并发症引起，积极的监控及及时治疗可有效的减低病死率及患病率(见表2)。

表2 监测强直性肌营养不良的多系统受累情况的推荐方案

注：PPM：永久性起搏器；ICD：埋藏式复律除颤仪；OT：职业疗法

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