重症肌无力免疫营养治疗进展

张哲峰， 张 舸综述， 金 凤审校

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经、肌肉接头部位传导障碍的自身免疫性疾病。胸腺在MG中起重要作用，80%以上的患者伴发胸腺组织增生;15%～20%患者伴发胸腺瘤。因胸腺是免疫系统维持自身内环境稳定以及自身免疫耐受的主要器官，也是T细胞发育、成熟的主要场所，所以胸腺病变可引起T细胞异常，Sun等[1]发现临床症状较重的MG患者外周血调节性T细胞明显降低，而胸腺切除后调节性T细胞可明显上调。15%～40%MG患者中有吞咽困难表现[2]，且最近研究[3]证实MG患者中、上段食管运动功能障碍普遍存在，尤其全身型及有吞咽困难症状者食管压力下降明显，这说明部分MG患者可因长期进食困难而导致营养不良。虽然胸腺切除为有效的治疗方法[4]，但手术创伤可进一步加重负氮平衡，使原有的免疫功能低下及营养不良进一步加重，因而易出现肺感染、肌无力危象等并发症[5]。因此，围术期充分合理的免疫营养支持治疗，对减少术后并发症及快速康复具有重要意义，现将其在MG患者围术期的应用做一综述。

1 免疫营养概念及主要营养素

免疫营养(immunonutrition，IN)是指在标准的营养支持配方基础上添加一些特异性免疫营养物质，如谷氨酰胺(glutamine，Gln)、精氨酸(arginine，Arg)及ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA)等，不但增加蛋白质合成，而且发挥改善免疫机制、调节机体炎性反应的作用。

1.1 Gln Gln是一个半必需氨基酸，在体内含量最丰富的游离氨基酸，约占总游离氨基酸的50%，是合成氨基酸、蛋白质、核酸及多种生物分子的前体物质，当机体处于长时间严重应激下，其合成不能满足机体需要，成为“条件必需氨基酸”[6]。Gln在免疫功能调节及维持肠黏膜完整性中有着重要作用，在严重代谢应激时，充足的Gln可促进淋巴细胞增生，提高总淋巴细胞、CD4+细胞、自然杀伤细胞数量及活性，显著降低肠黏膜通透性，维护肠黏膜屏障功能，减少细菌易位[7]。此外，Gln能改善机体创伤或感染时的免疫抑制状态，减轻氧化应激损害，调控细胞因子、炎性介质的产生和释放，从而改善患者的临床结局[8]。

1.2 Arg Arg是鸟氨酸循环的组成部分，也是一种“条件必需氨基酸” 在创伤应激状态下有利于机体蛋白质合成，增加机体正氮平衡。同时Arg作为内源性NO合成的唯一底物，可促进T淋巴细胞产生细胞因子和调理巨噬细胞产生调控因子，进而改善免疫功能[9]。Arg还可以通过提高IgE、IgG 的浓度和CD3+、CD4+/CD8+比率，改善机体的免疫功能，靶细胞被自然杀伤细胞融解功效和巨噬细胞吞噬功效得以改善，减少手术后感染以及创伤患者的其他炎性并发症的发生[10]。添加Arg的营养支持治疗，能明显促进创伤患者蛋白合成、增加创口疤痕中胶原纤维含量、改善机体氮平衡、促进创伤愈合和机体恢复，同时改善T细胞、巨噬细胞功能障碍[11]。也有学者认为，Arg在创伤平稳过渡期有益，在非创伤感染时害多益少[12]。

1.3 ω-3PUFA ω-3PUFA非体内合成，必需由食物提供，所以称为必需脂肪酸。ω-3PUFA作为细胞膜的组成成分，可影响细胞膜的完整性和稳定性，影响细胞运动、受体形成、受体与配体结合等，从而减少细胞因子的产生、降低超敏反应发生率、有助于增强机体免疫力、减少内毒素移位等[13]。研究表明[14]在围手术期使用含ω-3PUFA脂肪酸的免疫营养剂，有助于促进伤口愈合，减少并发症，缩短住院周期，延长无病生存时间。

2 MG免疫营养治疗作用机制

MG患者可因原有疾病引起免疫功能低下，同时也可因营养不良、手术创伤，而进一步降低免疫功能。因此，MG围术期除供给营养维护细胞代谢，改善器官组织功能及修复，还应考虑到改善患者的免疫功能。免疫功能概括为3个方面[15]：(1)细胞防御功能；(2)局部或全身的炎性反应；(3)肠粘膜屏障功能。免疫营养治疗正是从以上3个方面改善机体免疫功能。

2.1 增强细胞防御功能 Gln、Arg、ω-3PUFA等可促进淋巴细胞增殖、分化及细胞因子的产生，促进吞噬细胞等的杀伤作用，增强免疫系统的防御功能。

2.2 调节炎性反应 ω-3PUFA可通过抑制T淋巴细胞对有丝分裂原的反应性，抑制人树突细胞多种基因的表达，减少细胞因子释放[16]，并通过调节经跨膜受体介导的信号转导或核受体介导的信号转导途径发挥抗炎作用。

2.3 保护黏膜屏障功能 Gln及Arg作为营养物质可修复肠粘膜上皮，维持肠道免疫屏障功能，防止肠道细菌和毒素易位，减少肠源性感染。

3 MG免疫营养治疗评价指标

3.1 细胞免疫指标 淋巴细胞总数(TLC)、T淋巴细胞亚群(包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。机体免疫系统功能的稳定有赖于辅助性T细胞(Th)和抑制性T细胞(Ts)两亚群间的平衡，CD4+细胞能促进效应T细胞发挥抗肿瘤作用，CD8+主要起免疫抑制作用，Th/Ts二者之间的平衡可通过CD4+/CD8+比值来评估，其比值可作为衡量肿瘤患者免疫抑制程度的一项重要指标，低CD4+、CD4+/CD8+及高CD8+提示机体免疫状态低下[17]。

3.2 体液免疫指标 包括IgG、IgM、IgA。IgG是免疫球蛋白中的主力军，在免疫应答中发挥长期、有效的免疫调理作用；IgM会在机体受感染的首次免疫反应中被显现，可作为炎症初期诊断。IgA是机体重要的黏膜屏障，可起到抗感染作用；研究发现肿瘤术后IgG、IgM、IgA水平均有不同程度的下降，提示体液免疫功能受到抑制[18]。

3.3 应激指标 C反应蛋白(C Reactive Protein，CRP),血浆CRP可作为急性应激反应的直接定量检测指标，在遭受急性应激后CRP特异性增加，并在感染缓解后逐渐恢复到正常水平[19]。

4 免疫营养在MG围术期应用

免疫营养治疗不再是一种单纯给予营养物质的技术，而是调节免疫、代谢和炎症过程的针对性营养治疗，可以认为它是一种“药物”的干预[20]。目前关于免疫营养治疗在胃肠道手术领域研究较多，而在MG中应用相关文献甚少。但MG患者围术期大多存在免疫功能低下及进食困难引起的营养不良[1，2]，这与胃肠外科围术期状况相仿，为免疫营养在MG围术期应用提供了理论依据。因15%～20%MG患者伴发胸腺瘤，故也归属于肿瘤学范畴，手术、放疗、化疗等综合治疗会进一步损害患者的免疫系统，加重营养不良及术后并发症的风险，甚至可能导致肌无力危象的发生[4]。对于肿瘤患者来说，免疫营养治疗对于恶性肿瘤患者来说是一把“双刃剑”，越来越多的研究证实[17，18]，免疫营养治疗不但不会促进肿瘤增殖，甚至能够提高机体免疫功能，诱导肿瘤细胞凋亡，故推荐对择期手术患者常规使用免疫增强型肠内营养制剂。由于代谢与免疫机制复杂，使免疫调控很难适时、适度[21]，选用免疫营养治疗时应考虑应用途径、应用时机、应用剂量、持续时间、成分选择、疗效评价等因素。2001年，美国学者对此进行认真讨论后发表了共识，提出免疫营养仅在中等手术围术期有益，且应用期不应超过2 w。Xin等[22]对244例胸腺瘤合并MG分析，围术期接受了2 w免疫营养支持治疗组，术后的肺部感染等并发症明显低于对照组，且术后IgA、IgG、IgM、 CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平明显升高，说明了免疫营养支持可以减少术后并发症，早期促进胃肠功能恢复，增强机体免疫力，缩短住院时间。

5 展 望

大量研究结果显示围术期应用免疫营养在防范术后感染性并发症方面具有重要作用，提出了在手术损伤导致机体免疫功能抑制状态前即提供营养支持的观念。也有研究[23]认为大剂量Arg具有双刃性，对免疫营养提出了质疑，如安全性、疗程、最佳组合、适应性和价格等问题。同样，MG免疫营养支持适应症有哪些？适合所有的MG患者么？MG患者免疫营养剂量需要个体化么？这些尚未解决的问题需要更深入研究。

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