卵巢储备功能评估指标的研究进展

2018-01-17凌琳叶平胡蓝雅文

浙江医学 2018年21期

凌琳叶平胡蓝雅文

卵巢储备功能是指卵巢皮质区中的原始卵泡发育成为可受精的卵母细胞的能力[1]。卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指随着年龄的增长，卵巢产生卵子的数量逐渐减少，卵泡质量逐渐下降[2]。DOR是卵巢功衰竭的前期状态，进一步将发展为卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）[3]。目前临床上评估卵巢储备功能的指标主要有年龄、基础内分泌激素、细胞因子、基础窦卵泡数（AFC）等，但尚无诊断DOR的统一标准[4]。本文就上述评估指标的研究进展作一综述。

1 年龄

女性出生后，卵巢内的卵泡数量是固定的。随着年龄的增长，卵泡数量逐渐减少，卵巢的储备功能也开始下降。研究表明，女性30岁开始生育力逐渐下降，35岁以后生育力下降速度逐渐加快，41岁以后妊娠率极低[5]。张秀萍[6]研究结果表明女性年龄与卵巢低反应关系密切，35岁前生育力无明显改变，＞35岁者卵子数量及卵泡质量明显下降。但也有学者提出，卵巢年龄与实际年龄并不完全一致，与女性的心理因素、生活环境、家族史等有关。同时，卵巢相关疾病如多囊卵巢综合征（PCOS）的患者，其卵巢储备功能减退速度相对缓慢[7]。因此，年龄只能作为评估卵巢储备功能的粗略指标，还应结合其他指标进行评估。

2 基础内分泌激素

卵泡刺激素（FSH）是由腺垂体促卵泡激素细胞分泌的，与黄体生成素（LH）统称为促性腺激素。基础FSH通常在自然月经周期的第2～5天（即卵泡早期）进行检测。临床上认为FSH＞10～15IU/L为卵巢低反应；FSH＞20IU/L为POF隐匿期，提示1年后可能闭经。国外研究表明基础FSH会随年龄增长而升高；早期FSH升高提示卵巢排卵功能下降，卵巢储备功能降低[8]。卵泡的发育不良常常伴有卵泡早期FSH水平的升高，由于垂体对卵巢的低反应，会通过下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节，使得促性腺激素释放激素代偿性升高，从而提高FSH水平，最终促进卵泡发育。因此，基础FSH可在一定程度上反映卵巢储备功能[9]。路天祥[10]研究表明卵巢低反应组患者基础FSH水平高于非卵巢低反应组，且与获卵数呈低度负相关；应用ROC曲线分析得出其灵敏度为0.64，特异度为0.61，认为基础FSH水平能预测卵巢储备功能。一项动物实验表明，大鼠腹腔注射不同剂量顺铂并测定其动情前期血清基础FSH水平，高剂量组大鼠血清基础FSH水平明显高于低剂量组及未注射顺铂时，提示血清基础FSH水平变化在化疗药物剂量达到半数致死量时表现出来，即卵巢功能损害达到一定程度才会出现血清基础FSH水平明显变化[11]。因此，基础FSH可帮助判断卵巢功能是否衰退，但在早期评估卵巢功能衰退方面仍不可靠。在临床上，医生应重视早期基础FSH的轻度升高，及时检测其他卵巢储备功能指标，明确病情，改善预后。

在卵泡期，卵巢雌激素的合成是由颗粒细胞和卵泡内膜细胞在FSH、LH的共同作用下完成的。雌激素在正常月经周期中动态变化，通过对下丘脑和垂体的正负反馈调节，以控制促性腺激素的分泌。在DOR早期，基础雌二醇（E2）可先于FSH水平升高。赵晓利等[12]研究表明，女性月经周期第2天血清E2水平升高，并通过负反馈调节抑制血清FSH水平，这种情况会降低FSH评估卵巢储备功能的准确性。同时，该研究发现女性月经周期第2天血清E2＜45ng/L者周期妊娠率（19.7%）明显高于E2≥45ng/L者（3.9%）。可见，基础E2水平能单独或加强基础FSH水平评估卵巢储备功能。然而，雌激素水平易受到卵巢相关疾病、月经周期、药物等因素影响，因此单用基础E2水平评估卵巢储备功能的临床价值相对有限。

3 细胞因子

抗缪勒氏管激素（AMH）又称为苗勒管抑制物质，存在于转化生长因子β（TGF-β）中。1947年法国Jost教授在胚胎睾丸细胞中发现，男性主要由睾丸间质细胞合成，女性主要由卵巢早期生长卵泡的颗粒细胞分泌，其浓度受始基卵泡的募集速度及卵泡储备的影响；因此AMH能反映原始卵泡及窦前卵泡的数量，而不受下丘脑分泌的促性腺激素的影响。La等[13]研究发现AMH不随女性月经周期而变化，其对卵巢储备功能的评估价值优于基础内分泌激素。在卵泡发育过程中，AMH可抑制原始卵泡发育，并降低生长卵泡对FSH的反应性。胡蓉等[14]采用ELISA法检测228例不孕症患者月经周期血清基础AMH水平发现略低，可能与不孕症患者年龄、人种差异有关。基础AMH水平与患者AFC明显相关，且随着年龄的增长以及初潮至就诊年龄的延长，其表达量逐渐下降。李莹等[15]通过检测不同卵巢储备功能患者血清AMH水平，结果发现PCOS组最高，POF组最低，而正常组、PCOS组、DOR组与POF组比较，差异均有统计学意义；提示血清AMH水平与卵巢储备功能的关系密切。张秀萍等[16]研究表明，基础AMH水平在女性35岁前变化不大，＞30岁时开始下降，35岁后呈直线下降；当血清AMH水平≤1.3ng/ml时，其获卵数明显减少。以上结果提示基础AMH水平可评估卵巢储备功能，尤其是年龄≥35岁的不孕症妇女。张新云等[17]观察了100例18～46岁女性的基础AMH水平，结果显示18～29岁女性基础AMH水平相对稳定，30岁时开始下降，37岁时降至1.43ng/ml，但基础FSH水平无明显变化。因此，将血清AMH水平1.15ng/ml作为预测体外受精治疗中女性DOR的诊断阈值，其灵敏度、特异度分别为 0.80和 0.85。

血清抑制素B（INHB）是一种糖蛋白激素，与AMH同属TGF-β超家族；它能反映生长卵泡的数量及质量，可作为评估卵泡发育情况及卵子数量的标志物[18]。INHB由中小窦状卵泡的颗粒细胞分泌，在卵泡早期开始上升，卵泡中期达到最大值，排卵后在FSH、促黄体生成素（LH）峰出现后1～2d开始下降，整个黄体期均处于低水平。梁秀云等[19]对108例不孕症患者（卵巢低反应37例、卵巢正常反应71例）于月经周期第3天检测血清AMH、INHB、FSH水平，同时采用彩色多普勒超声检查并测量AFC，结果显示卵巢低反应组INHB水平、AFC均明显低于卵巢正常反应组。李辉[20]关于INHB与卵巢储备功能的关系研究发现，正常组、卵巢高反应组血清INHB水平均高于卵巢低反应组，且血清INHB水平与获卵数的相关性较AMH低；同时发现血清INHB水平对卵巢储备功能的评估价值不大。Tharnprisarn等[21]研究表明血清INHB水平不能评估卵巢的反应性，对卵巢储备功能的预测灵敏度较低。目前关于INHB的临床价值仍存在争议，尚需大量临床研究证实。此外，INHB的检测费用较高，在临床使用中受到一定限制。

4 AFC

窦卵泡是成熟卵泡的前体，窦前卵泡发育到一定的程度时，颗粒细胞会产生卵泡液，并形成卵泡腔。卵泡早期（月经周期第3～5天）超声检查，可见直径2～10mm的基础窦卵泡。近年来，国内外研究普遍认为AFC对卵巢反应性及其储备功能具有预测价值。Bancsi等[22]研究发现女性月经周期第3天的AFC≤4个和（或）卵巢体积≤3cm3，体外受精周期取消率明显升高，取卵数及妊娠率明显下降，故认为AFC是预测卵巢低反应的良好指标。赵明霞等[23]对50例月经正常的健康育龄妇女及50例高龄不育的健康妇女进行超声检查，结果发现健康育龄组AFC＞15个，高龄不育组＜10个；提示AFC是反映卵巢储备功能的一项重要指标。王伟群等[24]研究表明DOR组AFC明显低于卵巢储备功能正常组，同时发现12例妊娠者的AFC均≥4个；提示经阴道彩色多普勒超声动态监测不孕症妇女月经周期AFC有助于卵巢储备功能的评估。王俊霞等[25]应用ROC曲线评估年龄、AFC、基础FSH对卵巢储备功能的预测价值，结果发现随着AFC的减少，卵泡数量及质量明显降低，即卵巢储备功能明显降低；该研究结果还表明，AFC对卵巢反应性的预测价值最高。可见，AFC是预测卵泡数量的良好指标，但对卵泡质量的预测价值有限。