帕金森病与胃肠道微环境的研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是最常见的神经系统变性疾病之一，多见于中老年人[1，2]，本病于1817年由詹姆斯·帕金森首先描述[3]。公认的病理学基础就是多巴胺神经元变性丢失及残存神经元中α-突触核蛋白(αlpha-synuclein，α-syn)在胞浆中的聚集。最初对其的认识集中在运动症状方面，包括：静止性震颤、肌张力障碍、行动迟缓、姿势异常等。但随着研究的不断深入，PD的非运动症状受到越来越多的重视，包括胃肠道症状(便秘、体重减轻、吞咽困难、胃轻瘫、肛门直肠功能障碍等)、神经精神症状(焦虑、睡眠障碍等)、嗅觉障碍、膀胱功能障碍等。已经有很多专家提出了PD的非运动症状出现时间往往早于其运动症状的表现时间[4，5]。其中，出现胃肠道症状表现最突出，比如，PD患者便秘的发病率已从24.6%增加至63%[6]。目前已知导致这种结果的最主要原因是结肠运输速率减慢。有研究显示PD患者结肠运动速度是正常人的二分之一，这与多巴胺神经元损伤、氧化应激、局部炎症、肠通透性的增加有关[7]。此外，胃排空延迟可能会导致左旋多巴的吸收受损，从而使PD患者的运动症状恶化[8]。故重视PD与胃肠道作用的研究十分必要。

1 PD与消化道微环境联系的作用机制

1.1 人体消化道微生物 人体的消化道微生物群由数百亿的微生物组成，肠道微生物群的总基因组约有300万个基因，比人类基因组多150倍[9]。主要存在于胃肠道的远端，大大超过了正常机体的代谢潜能[10]。成人的肠道微生物群组成包括拟杆菌、普雷沃菌、放线菌等[11]，一般肠道微生物群是非常稳定的，这些菌属的相互作用共同调节着人体内环境的稳态，而当使用抗生素或者改变饮食结构后这种稳态就会发生改变[12]。并且人体内微生物群的组成也与年龄相关，有研究发现[13]双歧杆菌的数量会随着年龄的增加而减少。

1.2 人体大脑与胃肠道的联系 连接人体大脑与消化道的桥梁，主要就是脑-肠-微生物轴起到的作用。脑-肠-微生物轴的作用范围涵盖了自主神经系统(ANS)和肠道神经系统(ENS)，影响脑神经化学(神经递质水平，其受体和各种神经营养因子)和行为。因为肠细菌能够合成许多神经递质和神经调节剂，如γ-氨基丁酸，5-羟色胺，多巴胺或短链脂肪酸，这些神经化学物质的产生也能够使微生物群体的成员之间进行细胞内的通信[14，15]。并且最近的研究[11]已经证明了微生物群、肠神经元和免疫细胞之间的分子相互作用对胃肠道体内平衡的重要性，这些作用离不开脑-肠-微生物轴的协调控制。脑-肠-微生物群的作用模式可分成四级[16]：(1)第一级是由肌间、粘膜下层和神经胶质细胞的神经元组成的的ENS;(2)第二级是调节许多外周内脏反射的椎间神经节;(3)第三级是ANS在脊髓以及迷走神经核(NTS)和迷走神经背运动核(DMVN)的脑干，分别接收并产生迷走神经的传入和传出纤维;(4)第四级主要是脑中心，处理胃肠道来源的信息。因此有专家[17]认为脑-肠-微生物轴群可能与PD早期出现的胃肠道症状相关联，这也支持了一个假说：PD的病理过程是从肠道播散至大脑。

目前Braak等[18]已经提出嗅球和迷走神经的背运动核(DMNV)作为PD开始的神经变性过程的部位，然后传播到大脑的脑干和皮质区域的过程。迷走神经作为第十对颅神经，是感觉、运动混合神经。迷走神经走形贯穿整个胃肠道直至脑干。具体的病理改变可能通过如下方式[19]：病原菌可渗透进人体胃肠道的黏膜屏障，并通过神经节后神经元，沿着来自迷走神经的节前纤维轴突逆行及跨神经元运输，选择性到达易侵入的皮层下直至侵犯中枢神经系统。正常情况下，DMNV产生的副交感纤维对于控制胃肠蠕动和反射十分重要，并且DMNV还被认为具有潜在抑制炎症的作用。而在PD患者中，DMNV则处于高水平的氧化应激状态，这可能与其高水平的α-syn、脆性轴突和特异性神经元生理有关[3]，导致多巴胺神经元不能正常发挥作用，无法阻止DMNV产生的主要递质—乙酰胆碱释放从而影响胃肠蠕动[20]，而入侵胃肠道的有害微生物群可能就是通过增加α-syn的体内水平以促进聚集并随着神经走形广泛分布于嗅球、大脑皮质、脑桥等位置，进而产生病理反应[21]。此外，有在啮齿动物中进行的研究[22]也表明，胃肠道微生物可促进α-syn的聚集。

此外，目前有研究[23]认为α-syn通过朊蛋白样的作用机制在神经系统内播散。朊蛋白是由人类基因编码的，正常存在在人体中。而病理性朊蛋白会通过细胞内传染、细胞间扩散等方式作用，最后沉积在脑组织中引起神经系统退行病变。而α-syn可能与朊蛋白有类似的作用机制，蛋白质作为错误折叠的模板，将疾病过程从一个细胞传递到另一个细胞[24]。但是具体的作用机制目前为止仍不明确。

2 影响胃肠道微生物群的相关因素

2.1 胃肠道微生物的作用方式和α-syn 针对具体的肠道微生物的研究可发现[25，26]，肠杆菌科在体内的数量水平与姿势、步态不稳定的严重程度呈正相关。幽门螺旋杆菌作为胃肠道中常见的革兰阴性菌，在PD患者中会进一步加重运动障碍，作用方式主要通过抑制左旋多巴的吸收，所以清除幽门螺旋杆菌可能会促进PD患者左旋多巴的吸收从而改善症状[27]，而普雷沃菌作为结肠中与黏蛋白合成相关的一类细菌，在PD患者中的数量水平会减少[10]，目前认为的致病机理与其增加肠道渗透性相关。然后，这种增加的渗透性将导致局部和全身暴露于细菌内毒素，这可能反过来触发和维持结肠中过量的α-syn表达，甚至促进其错误折叠。普雷沃菌数量下降与肠道激素水平，尤其是胃促生长素水平下降有关，也说明肠道激素可调节黑质多巴胺功能及限制神经元的变性[28]。并且，肠系膜细菌在非震颤型PD患者中比在震颤型PD患者中更丰富，而非震颤型PD患者的肠道神经有更广泛的α-syn聚集[29，30]。也有临床研究发现[31]，疣微菌科、慢生根瘤菌科也参与胃肠道微环境的调控。此外，PD患者粪便中的Blautia属、粪球菌属和氏菌属的数量也出现显著降低，但具体的作用机制仍需进一步探究。

2.2 小肠细菌过度生长(SIBO)与PD SIBO是指小肠瘀滞导致细菌在小肠中过度繁殖引发的一系列症状，在PD患者中十分常见，并会加重其运动症状[30]。与SIBO相关的症状包括腹胀，腹痛，体重减轻，腹泻，偶尔便秘等，并且同时患有SIBO和PD患者的“关期”时间更长[32]。过度刺激导致的小肠细菌过度生长和肠道通透性增加可引起先天免疫系统受累导致全身炎症，调查研究[33]发现根治小肠细菌过度生长可在不改变左旋多巴药代动力学的基础上改善PD患者的运动症状。

2.3 脂多糖(LPS)介导的肠道微生物改变和α-syn LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的一种成分，在肠上皮屏障被破坏后，肠道微生物群衍生产物如LPS和其他神经毒素穿过肠屏障进入血液，对宿主产生毒性作用(内毒素)。肠道微生物群由于来自致病细菌的LPS和促炎细胞因子的合成而上调局部和全身炎症反应[34]，促进慢性胃肠道炎症和肠道内神经胶质细胞的反应，局部炎症反应会通过α-syn在黏膜下神经元聚集，启动了神经病理过程[35，36]，结果导致肠和血脑屏障及肠道神经炎症和α-syn病理学的破坏[37]。

2.4 咖啡因及尼古丁导致的慢性炎症与α-syn 目前有研究发现[38]，吸烟和饮用咖啡可降低PD的发病率，可能原因是咖啡因和尼古丁可以通过减轻肠道炎症进而改变微生物群的构成或者可能会部分抵消导致慢性胃肠道感染的微生物，减少肠道神经中α-syn的错误折叠[25]。存在于人体消化道内的双歧杆菌具有抗炎作用[39]，但是它在机体中的活性和比例会随着饮用咖啡而上调。因此就可能提示咖啡因可能会消除体内某些导致慢性胃肠道炎症感染的微生物群的作用。但是目前还没有明确的作用机制。

3 小结与展望

目前越来越多的证据[30]证明PD患者的胃肠道微生物群可以通过饮食、生活方式的改善进行调节，比如减少脂肪的摄取、增加纤维的摄入等，但影响PD中疾病特异性微生物组成的膳食疗法目前缺乏[24]。此外，对于咖啡因、尼古丁、红茶等对于治疗PD的效果仍需进一步的思考和应用。随着PD病与胃肠道之间的相互作用受到越来越多的关注，针对胃肠道内的微生物群作用机制对PD的影响会更深一步的发现和了解，这也为今后提高对PD的疗效及改善患者生活质量和预后提供了更好的理论依据和实践方向。