老年癫痫持续状态死亡相关危险因素研究

蒋 艳 康真真 杨 琳 张丽萍

癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是神经系统的急危重症，死亡率极高，老年期是最容易发生癫痫的年龄段之一。目前与SE死亡预测有关的研究大多以普通人群为研究对象，缺乏对老年人群的分析。目前我国已有癫痫持续状态严重程度评分量表（status epilepticus severity score，STESS）[1-2]用于预测成年患者癫痫持续状态的预后，但该量表在老年SE人群中的运用仍不明确。本研究拟对老年癫痫持续状态患者的临床资料进行回顾性研究，分析其临床特点，判断预后不良的危险因素，并对STESS的预测价值进行评估。

1 临床资料

1.1 一般资料 2012年1月—2016年6月本院确诊为癫痫持续状态的老年（年龄≥60岁）住院患者（包括急诊、普通病房及重症监护室）共56例，年龄60～99岁，平均（74.7±9.7）岁；其中男性 28例，女性28例；34例患者接受脑电图检查，其中节律性快波活动背景9例（26.5%），发作间期癫痫性放电10例（29.4%），周期性放电12例（35.3%），非惊厥发作持续状态5例（14.7%）；43例进行影像学检查（磁共振或CT），包括正常3例、脑软化灶3例、急性梗死灶11例、多发缺血灶4例、术后改变4例、颅内占位3例、老年性脑改变3例、血肿8例、血管畸形1例、硬膜下积液1例、含铁血黄素沉积1例、弥漫性脑水肿1例。56例患者出院时评估，存活40例，死亡16例，死亡率为28.6%。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：依据2015年中国抗癫痫协会对SE的临床实用性定义，参照2015年国际抗癫痫联盟工作小组对SE的概念和分类的修订[3]，SE患者包括了全面性惊厥性发作超过5min，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15min，或5～30min内2次发作间歇期意识未完全恢复正常的患者。排除入院时已终止发作患者，以及主要研究资料不完整、病史不详尽或指标数据严重缺失，影响判断者。

2 方 法

2.1 研究方法 收集与SE预后相关因素所需临床信息，包括年龄、SE病因、既往癫痫病史、最严重的发作类型、治疗前意识水平、治疗前发作持续时间、合并症等。由两位神经内科临床医师分别进行STESS量表评定，评定结果不一致者需共同确认相关信息。结果观察指标为经正规治疗后出院时患者存活或死亡，判断各危险因素下不同亚组之间死亡率的差别，进一步采用二项分类Logistic回归分析法对亚组间差异有统计学意义的各项危险因素的权重进行分析。以STESS 3分为界值，计算STESS评分在老年SE人群中预测存活或死亡结局的灵敏度和特异度。

STESS 评分[1]方法如下：（1）意识情况：清醒，或意识模糊为0分，昏迷为1分；（2）最严重的发作情况：单纯部分性发作、复杂部分性发作、失神发作、肌阵挛发作为0分，全面性强直阵挛发作为1分，昏迷患者非惊厥持续状态为2分；（3）年龄＜65岁为0分，≥65岁为2分；（4）既往发作史：有为0分，无或不明确为1分。总分为4项内容分数之和，满分为6分。

2.2 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件包分析，存活组与死亡组STESS评分不符合正态分布，以中位数（Q25，Q75）表示，采用两个独立样本的非参数Mann-Whitney U检验。同一危险因素下亚组之间死亡率的差别，以例数和百分构成比表示，采用χ2检验。归纳老年患者癫痫持续状态预后不良的危险因素采用二项分类Logistic回归分析法，对差异有统计学意义的因素进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 不同预后老年癫痫持续状态患者临床资料比较[例（%）]

3 结果

3.1 存活组与死亡组危险因素比较 不同年龄组死亡率随着年龄递增（χ2=7.937，P=0.047），不同意识状态下死亡率比较差异有统计学意义（χ2=14.052，P=0.001）。最严重的癫痫发作类型中，死亡率组间比较差异有统计学意义（χ2=6.244，P=0.044）。不同治疗前SE持续时间组间比较，差异有统计学意义（χ2=4.611，P=0.039）。选用一线、二线、三线抗癫痫药物患者死亡率组间比较差异有统计学意义（χ2=6.544，P=0.038），病因、既往有无癫痫病史及不同并发症组间比较显示差异均无统计学意义（P分别为0.252，0.230和 0.484）。见表 1。

3.2 老年癫痫持续状态死亡的危险因素分析 Logistic回归显示年龄、意识状态、抗癫痫药物类型是影响老年癫痫持续状态患者预后的主要危险因素：年龄越大、昏迷及治疗需要选择三线抗癫痫药物的患者死亡的风险大（P＜0.05），三者的危险度分别为3.383、3.942和 4.656，见表 2。

表2 影响老年癫痫持续状态患者死亡率危险因素的Logitistic回归分析

3.3 STESS在老年SE人群中的预测价值 本研究显示存活组STESS中位值为3.0分，死亡组中位值为4.0分，两者差异存在统计学意义（Z=-2.477，P=0.013）。以STESS＞3分为界值，它在老年SE人群中的灵敏度为80.0%，特异度为68.8%。

4 讨论

既往研究[4]报道，SE的人群发生率约为4.61/100000～18.3/100000，死亡率约为 1.9～40%，是神经系统急危重症，10%的癫痫相关性死亡由SE引起，高收入国家60岁以上老年人群SE死亡率比普通人群高2～3倍。在高于75岁的老年患者中，如果引起SE的原因为中风、系统性代谢性疾病或其它合并症，死亡率可达到50%[5]。本研究老年SE群体的死亡率为28.6%，较国外报道低，可能的原因是研究的人群样本年龄低且混杂了多种病因。

研究[4-5]发现在中年人群中，年龄越大，SE的死亡率越高，有报道在大于80岁的患者中，SE相关死亡率高达38%～50%。与之相反的是，Canoui-Poitrine等[6]的研究中提示老年人群中，年龄越轻，死亡率越高，研究者认为可能与低龄患者合并症严重有关，本研究结果与前者相似，高龄是一个独立的危险因素。

最常见与老年性SE相关的病因包括中风、缺氧、代谢性障碍、酒精相关、肿瘤、脓毒症、窒息、创伤和抗癫痫药血药浓度降低。国外研究报道脑血管病是引起SE的主要原因之一，也是SE导致死亡危险高的最主要原因。本研究中，远隔非诱发性、缺血性及出血性脑血管病是导致SE的主要病因，提示潜在的脑部损伤是导致SE的基础，后两者尚合并导致兴奋性过度和抑制机制失效的微环境因素。

本研究中意识状态是影响SE相关死亡的独立危险因素，反映了癫痫发作对脑功能的影响。目前研究均认为伴有昏迷的非惊厥持续状态容易被误诊，特别在伴有残疾的卧床老年住院患者中，需要与既往意识状态进行比较，有必要进行脑电图，甚至长程脑电监测。本研究中老年性SE群体的绝大多数患者最严重的发作类型为全面性强直阵挛性癫痫发作，其中部分患者由部分性SE演变而成，而伴有昏迷的非惊厥持续状态患者的死亡率远大于全面性强直阵挛性发作（75%比 27.7%，P＜0.05）。最常见的部分性SE为简单部分及复杂部分性发作，患者的死亡率较低。本研究显示，使用三线抗癫痫药物是老年SE相关死亡的独立危险因素（P＜0.05）。三线抗癫痫药物主要指咪唑安定、丙泊酚等药物，ICU使用多，三线抗癫痫药物并发呼吸抑制、脱机困难等问题是导致老年SE相关死亡的主要原因。与其他研究[6]一致的是，本研究发现SE持续时间在存活及死亡组间存在差异（P＜0.05），但并非SE相关死亡率的独立危险因素，可能的原因是较多发作小于1h患者到院时已停止发作而排除出本研究，大多数纳入患者发作时间大于1h，由此导致了研究的偏倚。本研究显示39.3%患者既往有癫痫病史，死亡率为18.2%，而无癫痫病史患者死亡率为前者的2倍，达35.3%。国外报道老年人群中无癫痫病史的SE患者比例高达70%，既往无癫痫病史的患者较既往有癫痫病史的患者SE发生后死亡的风险高6倍[7]。国外报道合并症为老年癫痫患者死亡的独立危险因素[8]，且与潜在疾病的严重度和数量有关系[6]，而本研究中，合并症的个数与死亡率之间无明显相关性，可能与研究样本量较小有关。

此外，影响预后的因子还包括磁共振弥散成像上高信号、脑电图的周期性放电等[9]。本研究中，34例（60.7%）患者接受了脑电图检查，43例（76.8%）进行了影像学检查，我们未能进一步对此进行与死亡相关的分析。

本研究对STESS评分在老年SE患者中的预测价值进行了初步评估，其灵敏度和特异度显示此量表仍有较好的预测价值，由于年龄分层因素在60岁以上老年患者是影响死亡的独立危险因素，而STESS仅以65岁为界进行划分，对于65岁以上老年患者存在研究瓶颈[10]。另一方面，抗癫痫药的选用对预后也产生影响，而STESS并未包括此部分因素，提示STESS仍有一定的局限性。

综上所述，年龄、意识状态、抗癫痫药物级别为影响老年癫痫持续状态患者预后的最严重危险因素。这是目前已知国内首项针对老年SE相关危险因素的研究，但本研究是一项回顾性研究，数据来源于对既往临床资料的收集，由于研究的样本量偏小，且来源于单中心，难免存在偏倚。因此，今后应纳入更多的可用信息及大样本的多中心前瞻性研究以进行更深入的探讨。

［1］Goyal MK，Chakravarthi S，Modi M，et al.Status epilepticus severity score（STESS）：A useful tool to predict outcome of status epilepticus［J］.Clin Neurol Neurosurg，2015，139：96-99.

［2］何军.癫痫持续状态严重程度评分量表在癫痫持续状态预后判断中的作用与价值［J］.临床合理用药，2014，4（7）：106.

［3］Trinka E，Cock H，Hesdorffer D，et al.A definition and classification of status epilepticus-Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus［J］.Epilepsia，2015，56（10）：1515-1523.

［4］ Trinka E，Brigo F，Shorvon S.Recent advances in status epilepticus［J］.Curr Opin Neurol，2016，29（2）：189-198.

［5］Assis TMR，Bacellar A，Costa G，et al.Mortality predictors of epilepsy and epileptic seizures among hospitalized elderly［J］.Arq Neuropsiquiatr，2015，73（6）：510-515.

［6］ Canoui-Poitrine F，Bastuji-Garin S，Alonso E，et al.Risk and prognostic factors of status epilepticus in the elderly：A case-control study［J］.Epilepsia，2011，52（10）：1849-1856.

［7］ Malek AM，Wilson DA，Martz GU，et al.Mortality following status epilepticus in persons with and without epilepsy［J］.Seizure，2016，42：7-13.

［8］ Stefan H.Epilepsy in the elderly：facts and challenges［J］.Acta Neurol Scand，2011，124（4）：223-237.

［9］Yoshimura H，Matsumoto R，Ueda H，et al.Status epilepticus in the elderly：Prognostic implications of rhythmic and periodic patterns in electroencephalography and hyperintensities on diffusion-weighted imaging［J］.J Neurol Sci，2016，370：284-289.

［10］ Leitinger M，Holler Y，Kalss G，et al.Epidemiology-based mortality score in status epilepticus（EMSE）［J］.Neurocrit Care，2015，22（2）：273-282.