四物五子汤联合西药人工周期治疗卵巢早衰疗效观察

2018-01-17吴萍

浙江中西医结合杂志 2018年1期

吴萍

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指40岁以下的女性，表现为雌激素水平低下，促性腺激素水平升高（＞40IU/L），以闭经、不孕，兼见面色潮红，烘热汗出，情绪波动，白带减少，性欲低下，阴部干燥，生殖器及第二性征逐渐退化为主要临床表现的围绝经期症状[1]。据报道，该病在世界不同人群中的发病率为1～3%[2-3]。随着现代生活及工作压力的增加，该病的发生率逐年升高，并且出现低龄化和高度遗传性趋势[4]。目前西医主要以激素类药物行人工周期治疗，近期疗效显著，但远期效果不稳定，不良反应大，患者依从性差[5]。本文采用四物五子汤联合西药人工周期治疗POF，取得较好的疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选择宁波市中医院2014年1月—2016年12月间门诊卵巢早衰患者76例。随机单盲法分为两组，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。

1.2 诊断标准（1）西医诊断标准[6]：卵巢早衰的诊断标准：①临床表现为40岁以前出现6个月以上的闭经，多伴有围绝经期综合征；②有2次或以上激素水平测定卵泡刺激素（FSH）＞40IU/L（2次检测间隔1个月以上），雌二醇（E2）＜73.2ρmol/L（20ng/L），黄体生成素（LH）正常或升高；③排除卵巢不敏感综合征、性腺发育不全等；④B超示无优势卵泡，无器质性病变。（2）中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]“中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则”及《中医妇科学》（罗元恺主编）[8]制定。肝肾不足、气血虚弱型诊断标准：主症为经血量少，色暗或淡，月经后期逐渐至闭经，体质虚弱。次症为腰酸腿软，头晕乏力，毛发不泽，面色萎黄。舌脉为舌淡红，苔少或薄白，脉细。具备以上主症及次症两项者，结合舌脉，纳入受试范围。

表1 两组卵巢早衰患者一般资料比较（±s）

注：FSH：卵泡刺激素

组别治疗组对照组例数4036平均年龄（岁）33.23±4.6134.67±5.48平均病程（月）26.08±2.7124.78±3.05FSH（mIU/mL）63.39±18.7459.08±13.71

1.3 纳入标准（1）符合上述西医疾病及中医证候的诊断标准；（2）年龄在 25～40岁；（3）签署知情同意书。

1.4 排除标准（1）子宫、卵巢的其他器质性病变；（2）合并严重心血管病、肝、肾及造血系统疾病，精神病患者；（3）妇科肿瘤行子宫、双侧或单侧卵巢切除引起的卵巢功能减退或早衰；（4）3个月内服用激素史；（5）已知或可疑乳腺癌的患者，甲状腺功能异常患者；与性激素有关的恶性肿瘤患者；栓塞性疾病患者；（6）妊娠或哺乳者，使用本药过敏或过敏体质患者；（7）不能按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者。

2 方法

2.1 治疗方法治疗组采用四物五子汤联合西药人工周期治疗。四物五子汤方药组成：当归12g，川芎6g，熟地、炒白芍、覆盆子、菟丝子、女贞子、枸杞子各15g，茺蔚子、淫羊藿各 10g，红花 6g，紫河车粉（吞）3g。气虚加党参15g，黄芪30g，脾虚加白术15g，经期加制香附10g。上药加500mL水，共煎2次，取汁250mL，早晚饭后30min服用，每次服用125mL。同时联合西药（戊酸雌二醇片1mg，1天1片，连服21天，后10天加用黄体酮胶囊50mg，1天2次口服）人工周期治疗。对照组采用西药人工周期治疗，方法同治疗组。两组均3个月经周期为1个疗程，共治疗2个疗程，停药后均随访3个月。

2.2 观察指标及方法（1）临床症状、体征：月经周期、经量，全身症状包括烘热汗出、失眠、腰膝酸软、心烦不宁、心悸怔忡、健忘、头晕耳鸣、五心烦热、阴道干燥。（2）实验室指标：治疗前、后月经第2～4天早上8：00—9：00点空腹抽取静脉血，电化学发光法测定血清卵泡刺激素（FSH）；阴道B超检查有无优势卵泡。

2.3 统计学方法应用SPSS19.0软件进行统计分析。以（±s）表示计量资料，采用t检验行组间比较；采用χ2检验进行计数资料统计，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准参照《卵巢早衰的临床表现和诊断标准》[6]。治愈：月经周期正常，全身症状明显改善，血中FSH≤12mIU/mL，B超提示有优势卵泡；有效：月经周期正常，全身症状有所改善，12mIU/mL＜FSH≤20mIU/mL，B超未见优势卵泡；无效：月经周期未正常，量少，FSH＞20mIU/mL，全身症状无明显改善。

3.2 两组患者疗效比较两组患者治疗后，治疗组总有效率82.50%，对照组总有效率52.78%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组治愈率47.50%，对照组治愈率16.67%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 2。

表2 两组卵巢早衰患者疗效比较[例（%）]

3.3 两组患者不同疗程FSH值比较治疗组FSH值第一、二个疗程均明显低于对照组（P＜0.05、＜0.01），第一疗程明显低于治疗前，第二疗程明显低于第一疗程（P均＜0.01）；对照组FSH值第一疗程低于治疗前（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组卵巢早衰患者不同疗程FSH比较（mIU/mL，±s）

注：与对照组比较，▲▲P＜0.01，▲P＜0.05；与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与第一疗程比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；FSH：卵泡刺激素

组别治疗组对照组例数4036治疗前63.39±18.7459.08±13.71第一疗程30.64±13.28▲**46.42±12.20*第二疗程13.79±7.40▲▲△△36.69±11.04

3.4 随访结果停药后随访3个月，治疗组疗效无变化，10例有生育要求者怀孕3例；对照组总有效率从52.78%降为36.11%（13/36），有生育要求者3例，无1例怀孕。

4 讨论

卵巢早衰归属于中医“闭经”、“月经后期”、“血枯”、“血隔”、“年未老经水断”、“不孕”等范畴。POF是原发性卵巢功能减退的终末阶段，发病原因及病机较复杂，临床治疗效果欠佳，病因有遗传学因素、免疫因素、促性腺激素受体异常、酶的缺乏及异常、医源性因素等。大部分POF患者无明确病因，称为特发性POF或称为染色体正常的自发性POF。特发性因素是POF发病的最主要原因，包括卵泡缺失和卵巢抵抗综合征[9]。中医认为，该病的发生机制主要为肝肾亏虚，肾中阴阳主宰女性生殖机能，对女性卵巢生理功能起决定作用。《医学正传》云：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸。”《傅青主女科》云：“经水出于肾，肾气本虚，何能盈满而化经水外泄”、“肾主生殖”、“肝肾同源”均说明调补肝肾是治疗卵巢早衰的基本法则。近10年来中医关于卵巢早衰的治疗文献较多，多为自拟经验方治疗，吴嫣等[10]用“仙菟河车方”治疗肾虚肝郁型卵巢早衰总有效率为76.67%；程大海[11]用“育阴灵加减”治疗肝肾阴虚型卵巢早衰总有效率为88.5%；方庆霞等[12]用“陈氏补肾活血方”治疗，总有效率为90.63%，以上各方均为四物汤。吕晓琳等[13]、曾活等[14]用“二仙汤”加味治疗，董晓英等[15]用“毓麟珠”治疗脾肾阳虚型卵巢早衰；张丽梅[16]用“归肾丸”加减治疗肾阴虚证卵巢早衰，其中方药组成均有四物。笔者结合卵巢早衰的病因病机及临床特点以调补肝肾，养血活血为基本治疗原则，选取四物五子汤治疗卵巢早衰，该方出自明代傅仁宇《审视瑶函》，原方为四物的基础上加菟丝子、地肤子、车前子、枸杞子、覆盆子组成，主要用于补肝肾明目。“四物汤”为妇科经典调经方，本文将原方地肤子、车前子易为女贞子、茺蔚子，治疗切合卵巢早衰的病机改变，与单纯人工周期治疗比较具有疗效高、效果稳定、作用持久及增强生育功能等优点。方中当归、熟地黄补血活血，药理研究证实造血调控因子在当归有效成份刺激下增殖分化出更多的造血干细胞，产生更多白细胞[17]，增强免疫功能，保护和修复受损后的卵巢组织，促进卵细胞的增殖和分化，改善卵巢功能[18]，预防和治疗卵巢早衰；熟地富含梓醇、糖类、苷类等成分，对性激素水平干预显著，能提高血雌二醇和降钙素水平，降低甲状旁腺激素水平[19]，通过内分泌、自分泌、旁分泌的调节对卵巢早衰有直接影响；川芎入血分，理血中之气；白芍敛阴养血；覆盆子、菟丝子滋补肝肾，补肾益精，药理研究发现菟丝子的黄酮类物质有类雌激素样作用[20]；枸杞子、女贞子滋阴、调补肝肾，能使垂体及卵巢质量增加，对神经内分泌也有较好的作用，能诱发排卵，有效治疗女性不孕症[21]；淫羊藿补肾壮阳，滋补肾水的同时兼顾肾中阳气的温煦，其有效活性成分以黄酮类为主，作用于下丘脑-垂体-性腺轴，促进颗粒细胞分泌雌激素[22]；红花、茺蔚子活血化瘀通络；紫河车为血肉有情之品，含有雌激素、孕酮、促性腺激素等。

［1］乐杰.妇产科学［M］.第 7版.北京：人民卫生出版社，2009：310，339.

［2］P e r s a n i L，R o s s e t t i R，C a c c i a t o r e C.G e n e s i n v o l v e di nh u m a n premature ovarian failure［J］.J Mol Endocrinol，2010，45（5）：257-279.

［3］K o k c uA.P r e m a t u r ev a r i a nf a i l u r ef r o mc u r r e n t p e r s p e c t i v e［J］.Gynecol Endocrinol，2010，26（8）：555-562.

［4］L a m l T，S c h u l z-L o b m e y r I，O h r u c a A，e t a l.P r e m a t u r e o v e r i a n failure：etiology and prospects［J］.Gynecol Endocrinrol，2000，14（4）:292-302.

［5］丁青，尚芬芬.中西医结合治疗卵巢早衰的M e t a分析［J］.湖南中医药大学学报，2011，31（9）：71-74.

［6］徐岺，宋亦军.卵巢早衰的临床表现和诊断标准［J］.实用妇产科杂志，2003，19（4）：195-196.

［7］国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：239-240，378-381.

［8］罗元恺，曾敬光.中医妇科学［M］.上海：上海科学技术出版社，2003：60-61.

［9］宋北剑，张学红.卵巢早衰的病因学研究进展［J］.中国妇幼保健，2011，20（26）：3185.

［10］吴嫣，刘继红.仙菟河车方配合电针治疗肾虚肝郁型卵巢早衰的临床观察［J］.上海中医药杂志，2016，50（7）：59-62.

［11］程大海.探讨育阴灵加减治疗肝肾阴虚型卵巢早衰的临床疗效及其对下丘脑-垂体-卵巢轴的调节作用［J］.中国妇幼保健，2016，31（4）：836-849.

［12］方庆霞，皱萍.陈氏补肾活血方联合穴位埋线治疗肾虚血瘀型卵巢早衰的临床观察［J］.上海中医药杂志，2016，50（2）：38-40.

［13］吕晓琳，艾浩.二仙汤对卵巢早衰免疫指标影响的临床观察［J］.中国妇幼保健，2016，31（9）：1811-1813.

［14］曾活，陈秋红.二仙汤用于卵巢早衰患者症状及内分泌指标改善的疗效分析［J］.中医临床研究，2017，9（3）：87-88.

［15］董晓英，柳顺玉.毓麟珠治疗脾肾阳虚型卵巢早衰的临床观察［J］.中华中医药学刊，2016，34（10）：2364-2366.

［16］张丽梅.归肾丸加减治疗卵巢早衰肾阴虚证的临床分析［J］.中国实验方剂学杂志，2016，22（11）：170-173.