可调谐半导体激光吸收光谱（TDLAS）技术在冻干机中的应用方案研究

康 青 王云波 刘晨阳 杨伟宏 董刘立 王 聪 于 颖

（中国药科大学工学院，江苏南京210000）

0 引言

可调谐半导体激光吸收光谱（tunable diode laser absorption spectroscopy，以下简称为TDLAS）技术是一项较为成熟的气体在线检测技术。目前，该技术在大气质量检测、有毒气体泄漏遥测、气体污染物浓度的测定等方面已得到广泛应用。半导体激光具有易于调谐、光束强度大、激光相干性和方向性良好的特点，使得该项技术在响应度、灵敏度、抗干扰能力、测量结果方面均表现良好。更值得一提的是，TDLAS技术为非侵入式测量，使其在一些对于系统完整性要求较高的环境下也可以有出色发挥。国外已经有学者利用TDLAS的技术优势，将其应用到冻干机上，实现了对冻干过程的实时在线监督与测量，并建立了相应的冻干机实时优化控制系统。但是，在国内药品冻干工业中，尚未出现TDLAS技术应用于冻干机的情况。

真空冷冻干燥能使物料在低温低压的状态下脱水，对于大多数具有热敏性的现代生物药品而言，真空冷冻干燥技术表现出了强大的优势，最主要的是避免了温度过高使药品变性的情况。在药品的冷冻干燥过程中，对一次干燥和二次干燥终点的判断是冻干工艺控制的关键点。准确、及时地判断这两次干燥过程的终点，能够缩短冻干时间，降低生产能耗，对于制药工业来说具有重要的意义。而TDLAS技术恰恰可以做到这一点，在实现在线监控的同时，又能保证工艺输出的质量，从而达到缩短冻干时间、节约能耗的目的。

1 TDLAS原理及其组成部分

1.1 基本原理

强度为Io的激光穿过长度为L的气体介质时，气体会吸收激光中特定波长的部分，造成激光强度的衰减。入射强度Io和透射光强度It遵循Lambert-Beer定律，根据以下公式即可计算出气体浓度。

式中Io——光线穿过被测气体前的激光强度，mW；

It——光线穿过被测气体后的强度，mW；

P——被测气体总压力，atm（1atm=101325Pa）；

X——被测气体的体积分数；

L——光通过的路程，cm；

（v-v0）——线型函数，cm，表示被测气体吸收谱线的形状，与温度、压力、各组分含量有关；

S（T）——系数，1/（cm2·atm），表示该谱线对光强度吸收的强弱，对同一种气体在同一温度下为常量。

1.2 TDLAS组成部分

TDLAS气体检测系统主要由信号调制驱动单元、气体检测单元、中央处理单元以及环境控制单元这几部分组成。气体检测系统的设计方案如图1所示。

首先，启动激光器，需要由上位机根据相应气体种类控制启动开关，在调制信号的驱动下激光器发出一束调制激光，该激光经过光纤准直器汇聚到气室中。在气室内，待测气体与激光相互吸收，导致激光信号减弱，被减弱的信号再经过光纤运输到接收端。在接收端的光电二极管内，光信号转变为电压信号并且将其传送到气体检测单元。同时，环境控制单元一方面监测气室内的温度压强变化，另一方面监测并控制适合DFB激光器发出可调谐激光时的环境温度，使其正常运转。最后中央处理单元根据Lambert-Beer定律公式进行反演计算，得到被测气体浓度信息[1]。

2 TDLAS技术在国内外的发展

目前，TDLAS技术一般采用波长调制技术和二次谐波检测技术进行气体检测。因为可调谐二极管输出的波长在一定范围内是可以调节的，所以利用这一特点可以同时分析多种气体组成的复杂气体，包括一氧化碳、二氧化碳、甲烷、氨气、一氧化氮等。自20世纪90年代后期以来，人们将TDLAS技术应用于甲烷气体检测的案例逐渐增多，同时在工业现场使用TDLAS技术检测工业气体的做法也呈大幅增长趋势。多种现象表明，TDLAS技术早已不仅仅适用于实验室研究，还将在环境监测和生产领域拥有更广阔的应用空间。

Kormann R等[2]根据时分多路复用技术原理，利用机械弹射镜将四束检测激光光束以一定的顺序引入检测光路中，基于分时序检测的原理，对四种大气痕量气体成分进行了检测分析。

图1 气体检测系统的设计方案

Liu等[3]在燃烧过程中对温度进行检测的同时，也对产生的气体浓度进行了实时监测。这种做法的原理源于调制光谱的分频多路技术是使用相敏检测的窄带滤波，首先用不同频率的正弦电流信号来调制多台激光器发射激光的频率，然后将多种激光光束整合到一起，引入相同的光路内通过吸收池，最后光束经由同一个光路聚集在同一个探测器上。在一定频率范围内对激光信号的频率进行调制，根据多种光束的不同频率判断出激光器贡献激光的多少，也就可以分析出每种被测气体的浓度。

中国空间技术研究院的贾军伟等[4]发现并且研究了TLDAS技术在真空环境下应用于测温的可能性。以乙烯分子的两条吸收谱线（1 535.393 nm和1 535.432 nm）为例，分析和计算了TDLAS技术测量气体分子振/转温度的精度。实验过程中为解决极低压力环境下气体分子对激光吸收较弱的问题，应用了离轴积分腔光谱技术来增加谱线的吸收强度。通过计算并分析可得到：在压力小于1.0 Pa的情况下，若选取吸收强度大的谱线并增加有效光程，即可完成测量，并使测量结果在理想范围内。同时，将测量得到的温度与传统热电偶测量的温度进行对比，分析误差，可实现真空环境下温度的准确测量和校准。

3 TDLAS技术在冻干领域的应用

冷冻干燥是制药行业广泛应用于生产不稳定药物，特别是生物制品的重要工艺过程。产品温度受到搁板热传递影响，在冰升华过程中，产品温度随着搁板温度和冷冻室压力的变化而改变，是不能直接控制的参数。当界面温度超过“临界温度”时，会破坏产品结构，可能会对产品质量产生不利影响，例如，影响产品外观、残留水分含量、复原时间以及少数情况下的产品稳定性等。从经济角度来看，在实验室开发和商业制造过程中都需要获得代表性的产品温度，以确保指定产品的循环性能优化。

干燥过程中，与产品温度密切相关的还有产品的含水量。在确保不超过临界温度的情况下尽可能增加搁板温度，在一次干燥过程中，能够加快冰的升华，在二次干燥过程中，能够加快水的解吸附，从而缩短干燥时间。实时监测水蒸气的质量流率，同时将产品温度保持在预定温度尤为重要。此外，产品的含水量监测也可用于确定干燥过程的终点，即水蒸气质量流率的变化率几乎为零。通过监测水蒸气流量，在一次干燥和二次干燥结束时，可以及时地升高搁板温度进行二次干燥或者停止干燥。目前，实验室研究大多采用计算机模拟的方式来计算和预测产品温度和含水量，而工业生产方面则采用反复试验的方法，非常浪费时间和资源；或者采用压力升高法，误差比较大，且有一定的延迟[5]。因此，在一次和二次干燥结束时，以非侵入的方法，实时在线监测产品的温度和含水量非常困难。

近红外可调二极管激光吸收技术被证明是一种强有力的新型冷冻干燥监测方法，能够连续测定升华速率。TDLAS传感器通过测量连接冷冻干燥室和冷凝器单元的管道的水蒸气流来测量与波长相关的光吸收程度，这是一种非接触式的无损检测方法。TDLAS安装示意如图2所示。

在实验室规模的冷冻干燥机中，通常使用TDLAS装置连续测量冷冻干燥室和冷凝器阀芯中的水汽浓度和蒸汽流速，将TDLAS装置测得的水蒸气质量流率数据代入到冷冻干燥传热传质模型，并将其运用计算机程序计算，结果可以反馈到冻干机的控制系统，然后确定出一个最佳的搁板温度和干燥室压力组合，从而缩短干燥周期，优化整个工艺流程。有文献报道，TDLAS技术在-10℃下测定的二次干燥的最终残留水分数据的一致性是非常好的。直到水分含量降低到1%以下，TDLAS技术由于质量流量集成灵敏度的降低而变得不可靠，但是一些生物分子在水分含量1%～3%内仍能表现出最佳稳定性，因此TDLAS技术的这一缺陷不能被认为是本研究的重大限制。TDLAS能够清楚地显示实验室规模冷冻干燥机的平均速度和质量通量以及通过质谱不能获得的信息。由此可见，TDLAS质量流量传感器可以成功应用于测量冷冻干燥过程中的实时水汽质量流量，并确定产品干燥过程中的一次和二次干燥终点，且总体除水率是准确的。

实验室规模的测量数据的可靠性并不能等同于工业规模，TDLAS技术的真正价值只有经过在大规模工业设备中进行实验才能最终确认。此外，必须使用TDLAS传感器研究多种配方的二次干燥行为，以便在各种温度下对产品的干燥动力学进行分析。如果测试成功，TDLAS技术有可能成为监测两次干燥的中间含水量的有力工具[6]。

图2 TD LA S安装示意

3.1 文献调研

Gieseler等[7]以试验型与中试型冻干机作对比升华实验，实验采用纯水和甘露醇作为冻干材料。实验结果表明，TDLAS技术可以在一次干燥和二次干燥过程中，实时并且有效监测各项水蒸气动态参数（质量流量、浓度、流速等），并据此准确判断一次干燥终点。

Schneid等[8]通过TDLAS技术和以干燥过程为基础的传热传质稳态模型进行了冻干试验，冻干材料包括甘露醇、蔗糖、甘氨酸。试验中样品温度的计算前提是需要升华求得样品与搁板的总传热系数变量，其受样品放置位置、搁板温度分布、冻干机辐射作用等因素的影响。试验结果表明，热电偶放置于样品批次中心位置时所测得的温度与样品温度几乎无差异，但若将热电偶放置于其他位置则不能得到很好的效果。TDLAS技术目前已在生产型和试验型冻干机上得到运用，不过其技术应用的花费较多，还没有办法广泛推广。

彭冬等[9]将TDLAS技术与CT（计算机控制断层扫描）技术相结合，用于流场诊断中流场温度、组分浓度等重要状态参数的二维重建测量。其中，提高TDLAS技术测量准确度的要点就是CT算法。重建算法分为Ⅰ类及Ⅱ类，实验实现了代数迭代重建算法和模拟退火算法。在比较不同条件下两种算法分别的重建效果，用定义误差分析项对重建结果进行评估，可得出射线覆盖率与谱线数目对结果的影响。

孙灵芳等[1]出于提高环境气体监测精度、降低成本的考虑，利用TDLAS技术建立了能够实现同时或近乎同时在线检测多组分气体的系统。同时，结合火电厂烟道氧量浓度测试进行验证。结果证明，该系统较传统的工业气体测量装置，在精度、响应速度和稳定性上都有一定程度的提高，且适应性强，实用可行性高。

3.2 冻干领域应用TDLAS技术的难点

冷冻干燥工业由于具有较高的工艺要求，提高测量精度对TDLAS技术的应用是很大的挑战。这既有TDLAS在发展过程中自身的问题，比如各个组成部分不相容等，又有冻干机的特殊工艺原因，比如低温接近真空的冻干机内部环境、运行过程中压缩机的高频震动、工艺参数的不断变化等。冻干领域应用TDLAS技术的难点主要有以下几个方面：

3.2.1 测量不稳定

测量不稳定一直是TDLAS技术的首要问题，主要由两个因素造成：（1）各部件互不兼容，由于之前一直没有专门为TDLAS技术服务的厂商，所以企业不得不根据参数选择勉强能用的各部件，而往往这些部件与激光器并不能很好地兼容，从而出现很多不可预测的电路问题，导致测量不稳定；（2）激光器功率太小，主要是VCSEL（垂直腔面发射激光器，vertical cavity surface emitting laser）很难用于现场测量。

3.2.2 震动环境造成光路偏移

震动是样机应用到使用现场的一个难点。由于激光气体分析仪对光路的要求较高，而震动可能使光路不稳定，使得探测器检测不到。为此，一方面需要在防震方面想办法，另一方面可以考虑使用接收面积大一点的探测器，只要在震动范围内，探测器能接收到光信号，震动对检测的影响就会小很多。

3.2.3 温度变化大造成测量不稳定

温度变化速度快、温差大，容易使激光器的工作温度不稳定，从而影响检测结果，对于这个问题最好的解决办法就是多级散热，使激光器芯片上集成的TEC（半导体致冷器，thermoelectric cooler）压力大幅减小，从而保障芯片运行温度恒定。

4 TDLAS技术应用于冻干机的设计方案

在冻干过程中，水蒸气从冷冻干燥室到冷凝器经过的管道是使得TDLAS技术与冻干机能够成功结合的可行突破点。由于TDLAS技术是非接触式测量，不会破坏冻干机的整体性，所以可将气体检测装置环绕管道放置，激光器（发射端）和探测器（接收端）对立放置。中央处理器独立于两者之外，三者通过光缆相连接。其中，在激光器后和探测器前均可增加透镜装置以提高检测结果的准确性。聚光科技生产的基于半导体激光吸收光谱（DLAS）技术的LGA-4100激光过程气体分析系统如图3所示。

图3 LG A-4100激光过程气体分析系统

鉴于在冷冻干燥过程中要对水蒸气进行快速、准确和可靠的测量，LGA-4100激光过程气体分析系统无需采样预处理的原位（In-Situ）测量方式，该系统综合利用了半导体吸收光谱、数字信号处理技术，系统紧凑，可靠性高，且适应性强。另外，可在安装现场直接进行标定、参数设置等操作，用智能化的设计简化实验流程。该系统由发射单元、接收单元和测量气室组成，发射单元发射探测激光并穿过测量气室，由接收单元的光电传感器接收，经光谱分析后传输到发射单元进行处理和显示。在冻干机的冷冻干燥室和冷凝器单元之间的管道作为测量气室，并与激光过程气体分析系统连接，这样水蒸气经管道由冻干机进入测量机器的接收部位，继而进入测量气室，我们根据光谱图及数字信号进行在线测量，得出实时水蒸气升华速率。图4为TDLAS控制器。

图4 TD LA S控制器

5 结语

本文分析了冷冻干燥生产的基本过程及其工艺难点，提出了运用TDLAS技术在冷冻干燥生产过程中测量升华速率的研究思路，并对TDLAS技术的基本原理进行了阐述，探讨了其优点与不足，选择了较为合适的气体检测仪器组合，为下一步进行冷冻干燥机的研究以及生产工艺的改进提供了可能。

[1]孙灵芳，于洪.基于TDLAS技术的在线多组分气体浓度检测系统[J].仪表技术与传感器，2017（3）：73-77.

[2]KORMANN R, FISCHER H, GURK C,et al.Application of a multi-laser tunable diode laser absorption spectrometer for atmospheric trace gas measurements at sub-ppbv levels.[J].SpectrochimicaActa Part A Molecular&Biomolecular Spectroscopy,2002,58（11）:2489-2498.

[3]LIU J T,JEFFRIES J B,HANSON R K.Largemodulation-depth 2f spectroscopy with diode lasers for rapidtem perature and species measurements in gases with blended and broadened spectra[J].Applied Optics,2004,43（35）:6500-6509.

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[9]彭冬，金熠，翟超.基于TDLAS的二维温度场重建算法[J].中国激光，2016（11）：243-251.