源于血脑屏障功能紊乱的神经系统单基因遗传病研究进展

何岍妍， 塔 淞， 杨新宇， 邬雪涵， 郭珍妮， 畅君雷， 杨 弋

中枢神经系统稳定发挥功能与神经血管单元内多种细胞的协作以及血脑屏障结构的完整密不可分。神经血管单元包括血管细胞、胶质细胞和神经元，其中内皮细胞及其他细胞共同形成血脑屏障，是连接中枢系统和全身其他系统的重要稳态位点，维持脑组织内环境的稳定[1]。神经血管单元中的细胞成分异常突变引起与神经变性相关的血脑屏障功能紊乱，会导致某些罕见的神经系统单基因遗传病发生。下面将从一些神经系统单基因遗传病受累的相关细胞类型分类，对于源于血脑屏障功能紊乱的神经系统单基因遗传疾病做一综述。

1 内皮细胞损伤相关的神经系统单基因遗传病

神经血管单元中的内皮细胞之间由紧密连接构成了血脑屏障的第一道屏障，这些内皮细胞通过整合素锚定在基底膜上[2]。内皮细胞与细胞外基质蛋白如层粘连蛋白、胶原蛋白等物质相互作用，通过激活细胞外基质的配体、生长因子及其受体介导信号转导过程[3]。某些基因在内皮组织中起着非常重要的作用，通过编码内皮细胞之间紧密连接处的调节物质、内皮的结构成分维持血脑屏障功能[4]，当这些基因发生突变时，某些神经遗传疾病也随之发生。

1.1 OCLN与带状钙化合并多小脑回畸形疾病 OCLN基因位于5q13.2，长度约为65.8 kbp，其编码的紧密连接蛋白Occludin是内皮细胞之间或内皮细胞与上皮组织相邻细胞间形成紧密连接的成分[5]。带状钙化合并多小脑回畸形疾病(BLC-PMG)，也被称为pseudo-TORCH syndrome，这是一种由OCLN基因突变导致的罕见常染色体隐性遗传的神经系统疾病。其临床症状可表现为早发性癫痫、严重的小头畸形及双侧多小脑回发育迟缓，影像学表现为脑深部灰质和基底节有对称性的钙化带。Saitou等[6]建立的OCLN基因敲除小鼠模型脑组织出现了进行性的小脑和基底节区钙化，以及毛细血管壁和毛细血管微静脉的钙化等变化。

1.2 JAM 3与脑出血及室管膜下钙化 JAM 3基因位于11q25，长度约为82.8 kbp，其编码的粘附连接分子JAM-C及其相关蛋白定位于细胞之间的连接处参与构成紧密连接[7]。编码连接粘附分子C(JAM-C)的JAM 3基因突变可导致严重的脑组织生长问题、脑出血、室管膜下钙化、先天性白内障、肌肉强直状态、深反射亢进、癫痫发作等临床症状，CT可见多发脑实质、脑室出血或室管膜下钙化等[8]。

1.3 KRIT1/CCM2/PDCD10与海绵状血管畸形 KRIT基因位于7q21.2，长度约为47.1 kbp，CCM2基因位于7p13，长度约为76.7 kbp，二者通过其编码的蛋白来维持内皮连接的完整性。PDCD10基因位于3q26.1，长度约为51.8 kbp，其编码的蛋白在血管发育的信号通路中发挥作用。海绵状血管畸形(Cerebral cavernous malformation,CCM)又称为海绵状血管瘤，目前已知90%以上的该病患者是由于上述基因突变导致CCM蛋白改变所致[9]，CCM蛋白对于紧密连接和粘附连接的形成及维持起着重要作用[10]。海绵状血管畸形患者临床症状可包括癫痫发作、头痛、颅内出血、局灶性神经功能缺陷以及共济失调样步态等[11]。CT可见脑实质中有边界清楚的图形或不规则形高密度或混杂密度灶，增强后可见不均匀的斑点状增强，灶周水肿不明显。目前MRI检查是诊断海绵状血管畸形的金标准，具有较高的特异性和敏感性，表现为T2加权像中病灶中央有网状或斑点状混杂信号，病灶周围有一均匀的环形低信号区。

1.4 COL4A1/COL4A2与脑出血/脑小血管病 COL4A1与COL4A2基因均位于13q34， COL4A1长度约为158.2 kbp，COL4A2长度约为205.7 kbp，其编码的胶原蛋白COL4A1和COL4A2是基底膜的重要组成部分。COL4A1和COL4A2突变会导致脑贯通畸形的发生，常表现为婴儿偏瘫、脑积水、癫痫发作、言语发育不良或缺失、智力低下和脑瘫等。另外还会导致脑出血和脑小血管疾病的发生，临床症状可表现为腔隙性脑梗死或脑实质深部出血[12]，影像学可表现为异常信号以及脑白质高信号表达。对COL4A1基因敲除动物模型的研究表明[13]，小鼠对血流动力学压力的增加特别敏感，血管脆性的增加可能会使动物在轻微创伤后容易出血，甚至引起小鼠的自发性颅内出血。

1.5 SLC2A1与GLUT1缺陷综合征 SLC2A1基因位于1p34.2，长度约为33.8 kbp，其编码的蛋白GLUT1是血脑屏障中一个主要的葡萄糖转运蛋白，充足的GLUT1及葡萄糖水平在血脑屏障上的转运对于脑功能及维持血脑屏障完整性是非常重要的。SLC2A1突变导致的GLUT1功能失活可致GLUT1缺乏综合征，GLUT1缺乏综合征的重要生化标志是脑脊液糖分过少，脑脊液葡萄糖水平< 40 mg/dl，脑脊液葡萄糖水平/血糖的比值<0.45[14]。GLUT1缺乏综合征临床症状可表现为早发性癫痫、智力障碍、小头畸形、轻度运动障碍和发育迟缓等[15]。

1.6 MFSD2a与小头畸形综合征 基因MFSD2a与SLC2A1位于相同的位置，长度约为14.8 kbp。MFSD2a是将omega-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)摄取到大脑中的主要转运体[16],MFSD2a以与某些长链脂肪酸偶联的溶血磷脂酰胆碱的形式运输脂质，这对于维持血脑屏障结构完整至关重要。目前已经证明[17]MFSD2a基因突变可致小头畸形综合征，其严重程度与MFSD2A蛋白功能失活程度有关。其临床症状可表现为致命性或非致命性小头畸形、智力障碍、肌肉痉挛状态或言语缺失等。MRI检查可能会显示脑白质体积缩小，尤其是侧脑室周围较为明显，同时可引起侧脑室的扩张。

1.7 SLC16A2与Allan-herndon-dudley综合征 Allan-herndon-dudley综合征(高等感觉认知伴甲状腺功能异常)是另一种血脑屏障转运蛋白功能异常相关的疾病，这是一种由于SLC16A2基因突变导致的转运甲状腺激素通过血脑屏障的转运蛋白MCT8失活所引起的精神运动性迟滞综合征。SLC16A2基因位于X染色体长臂1区3带2亚带(Xq13.2)，长度约为112.4 kbp，其编码的MCT 8蛋白是由12个跨膜结构域组成的疏水底物结合位点，促进T3和T4的双向转运[18]。甲状腺激素是对于大脑发育有最普遍影响的一种内在因素，在神经发育的所有阶段起着重要作用[19]。AHDS综合征其临床症状可表现为严重的精神运动迟滞以及血清中甲状腺指标改变。外周血中处于一种高总三碘甲状腺原氨酸(T3)及游离T3、低总甲状腺激素(T4)及游离T4和促甲状腺素血清水平升高的生化紊乱模式，导致机体代谢率增加和肌肉萎缩。

2 血管周细胞损伤相关的神经系统单基因遗传病

周细胞与内皮细胞共同锚定在基底膜上，同时周细胞通过N-钙粘着蛋白和连接蛋白与内皮细胞共同形成直接的突触样复合物，使得离子、代谢产物、第二信使、核糖核酸等能够在这两种细胞之间进行交换[20]。血管周细胞对于维持血脑屏障的完整性、促进血管生成及微血管稳定、调节脑血流和毛细血管管径等方面也发挥着重要作用[21]。

2.1 PDGFB、PDGFRB与原发性家族性脑钙化 PDGFB基因位于22q13.1，长度约为21.7 kbp，该基因编码由血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)组成的蛋白家族成员。PDGFRB位于5号染色体长臂3区2带(5q32)，长度约为42 kbp。最近关于原发性家族性脑钙化疾病中对PDGFB和PDGFRB基因突变而导致PDGF-BB和PDGFRβ蛋白失去功能的研究中[22]阐述了血管周细胞在这种疾病中有明显作用。原发性家族性脑钙化(PFBC)或特发性基底节钙化(IBGC)是一种发生在脑基底节、丘脑、脑干、小脑等位置的早发性微血管钙化导致的肌肉运动、认知问题等明显的神经功能障碍疾病，影像学检查中可见基底节、小脑、丘脑或脑干等受累部位有钙化灶。

2.2 NOTCH3与显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病 NOTCH3基因位于9p13.12，长度约为41.3 kbp，该基因编码人类发现的第3种果蝇Ⅰ型膜蛋白缺口同源基因。NOTCH3基因突变导致CADASIL蛋白失活，可引起显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)[23]，这是一种比较常见的常染色体显性遗传的脑卒中疾病，发病率约为0.002%～0.004%。其临床症状表现为有先兆的偏头痛、皮质下缺血情况、进展性痴呆、情绪紊乱等。目前已知CADASIL患者在35岁以后均有白质脑病及腔隙性脑梗死的改变，早期表现为在半卵圆中心或侧脑室周围T2加权相及FLAIR相出现弥漫的高信号，进展为额叶及外囊的白质异常信号[24]。FLAIR相白质高信号是CADASIL典型的影像学特征，最初通常是点状或结节状的异常信号，而后汇合并延伸到整个白质。CADASIL还可能会出现一些脑小血管病的影像学特征如腔隙性梗死、脑微出血等[25]。临床上对于多发性硬化及CADASIL的诊断常常会出现混淆，然而，颞叶、基底节和丘脑的白质信号改变以及微出血的存在不太可能在多发性硬化(MS)患者中发现，这可以作为区分两种疾病的方法。

3 展 望

人类遗传学和相应的基因动物模型的最新进展表明，神经血管单元的细胞都与某些单基因遗传病有关联。这些关联可以使我们对于由神经血管单元破坏和血脑屏障破坏导致的血脑屏障功能障碍、神经元损伤、神经变性和神经障碍之间潜在致病性有更深刻的认识。结合遗传、环境等多因素的研究有望进一步提高我们对多因素中枢神经系统疾病的认识，研究血脑屏障功能遭到破坏潜在的分子机制，从而给新的治疗方法指引方向。