自身免疫性脑炎研究进展

吉木舍综述， 李春阳审校

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是一类可发生于任何年龄段的中枢神经系统自身免疫性疾病，是近十年神经免疫学领域所研究的主要热点之一。自身免疫性脑炎是泛指一类急性或亚急性起病，临床表现无特异性，主要以痫性发作、认知功能异常、记忆功能损伤及精神行为异常为特点，疾病进展迅速，其鉴别诊断较困难，是临床误诊率较高的神经科急症之一。通过早期发现、早期诊断，及时给予免疫治疗和/或相关肿瘤切除等干预措施可达到治愈的一组疾病。本文主要对其流行病学、病理生理机制、分类、临床表现及辅助检查等进行概述，旨在让更多医务工作者引起重视，加深对本病的认识。

1 流行病学

脑炎是一类由脑实质的弥漫性或多发性炎性病变导致的神经功能障碍。自身免疫性脑炎是泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。目前国内外学者对其分类的研究甚多，国外研究者[1]将其分为副肿瘤性脑炎、抗细胞膜表面抗原抗体或抗突出蛋白抗体相关的脑炎以及其他系统性自身免疫性疾病相关的脑炎。自身免疫性脑炎不是脑炎的罕见病因。然而，其发病率尚不十分明确。自2010年以来，自身抗体检测技术引入到中国某些医疗机构，使得确诊该病的患者逐年增多。2013年5月-2014年12月期间，北京协和医院研究了4106例不明原因的脑炎患者，该研究表明AE的发病率已经超过病毒性脑炎的发病率，其中531例(12.9%)患者自身抗体检测阳性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体423例(10.3%)，该研究表明抗NMDAR脑炎是AE中最常见的原因[2]。

2 病理生理

自身免疫性脑炎的发病机制是目前研究的热点与难点，其对该病的治疗与预后有重要意义。目前研究最多的是抗NMDAR抗体脑炎的发病机制，NMDAR属于离子型谷氨酸受体，是突触后膜的阳离子通道，功能主要包括调节突触传递、触发突触重塑以及参与学习、记忆等。NMDAR是异四聚体结构，由NR1、NR2和NR3 3种不同亚基构成，其中NR1亚基是主要的抗原决定基[3]。抗NMDAR抗体与受体结合，可以诱导NMDAR的内化，从而导致靶细胞表面NMDAR的表达水平降低[4]，自身抗体去除后该过程是可逆的，这也解释了患者接受免疫治疗后好转或治愈的原因[2]。越来越多的资料显示，自身免疫可能是由肿瘤、病毒和/或细菌感染所触发，可能与单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、甲型流感病毒、A组β-溶血性链球菌等有关[5～7]。Titulaer等[8]研究发现，所有女性AE患者中46%发现肿瘤，且以卵巢畸胎瘤常见，其他肿瘤类型有小细胞肺癌、睾丸癌、胸腺癌等。根据国外文献报道[9]，将AE的病理生理分成3类：(1)经典副肿瘤性脑炎相关的神经抗体主要针对细胞内抗原，如抗Hu抗体、抗yo抗体、抗Ri抗体等。这些疾病的发病机制主要由细胞毒性T细胞介导，而不是抗体本身直接致病，临床表现缺乏特异性且因神经元不可逆性损伤其预后差。这类疾病的抗体有生物标记作用。(2)细胞表面抗原或突出蛋白的抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口恶唑丙酸受体(AMPAR)抗体、抗γ-氨基丁酸B受体(GABABR)抗体等，这些疾病中的抗体被认为是直接致病的，该组患者的预后往往更好。(3)其他：包括其他形式的自身免疫性脑炎，其确切抗原不明，如狼疮性脑炎、急性播散性脑脊髓炎等。

3 分类和临床表现

有研究者将AE广义分为：副肿瘤性脑炎(如抗HU抗体脑炎、抗Ma2抗体脑炎、抗Yo抗体脑炎等)和抗细胞膜表面抗原抗体或抗突出蛋白抗体相关的脑炎(如抗NMDAR抗体脑炎、抗AMPAR抗体脑炎等)以及其他系统性自身免疫性疾病相关的脑炎(如急性播散性脑脊髓炎、系统性血管炎继发的脑炎等)[1]。下面简单介绍常见分类及其临床表现[2，10]。

3.1 抗NMDAR脑炎 抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，可有前驱症状，表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆减退、异常运动、自主神经功能障碍、昏迷等。

3.2 边缘性脑炎 抗LGI1抗体脑炎特点是低钠血症、癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常等；抗GABABR抗体脑炎以严重的癫痫发作为主要特点，抗癫痫药通常无效；抗AMPAR抗体脑炎以精神行为异常为主要特点。

3.3 其他AE综合征 抗Caspr2抗体脑炎,以神经性肌强直、莫旺综合征为主要表现；抗GABAAR抗体脑炎，表现为癫痫发作、僵人综合征(Stiff-person)等；抗GlyR抗体脑炎，表现为僵人综合征(Stiff-person)、伴有肌强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎(PERM)。抗二肽基肽酶样蛋白(DPPX)抗体脑炎，中枢神经系统过度兴奋为主要表现，可有腹泻、震颤、肌阵挛、眼球震颤、共济失调等；抗多巴胺2型受体(D2R)抗体脑炎，表现为基底节脑炎和Sydenham舞蹈病；抗IgLON5抗体脑炎，表现为睡眠障碍和运动障碍，出现阻塞性睡眠呼吸暂停、构音障碍、吞咽障碍等。

4 辅助检查

4.1 抗体检测 自身抗体检测对所有脑炎的诊断中起着重要作用，其中尤以脑脊液抗体的检测为主要参考标准，其原因有4个：(1)大多数AE患者有脑脊液抗体，或仅在脑脊液中检测到相关抗体；(2)同一个患者的血清和脑脊液抗体谱可能不同，而脑脊液抗体谱可能决定临床表现；(3)脑脊液抗体浓度与临床病程的相关性优于血清抗体浓度；(4)血清抗体检测可能出现假阳性或假阴性结果，而脑脊液抗体检测准确率较高[11]。目前国内很多实验室采用基于转染细胞免疫荧光法(cell-based assay，CBA)，而该方法识别神经元细胞表面抗体尚存在缺陷[12]。其对脑脊液抗体检测的敏感性和特异性较高，而血清抗体检测的敏感性和特异性不如脑脊液抗体检测[13，14]。在临床工作中，AE疑似病例建议同时送检血清及脑脊液，以提高疾病诊断的准确率。

4.2 影像学检查 自身免疫性脑炎的头部CT和MRI没有特异性表现，头部MRI在抗NMDAR、AMPAR、LGI1、Caspr2和GABA-B抗体脑炎可能正常或仅显示T2加权像高信号，特别是在颞叶内侧[9]。可能的自身免疫性诊断标准中[11]将MRI的脑炎改变列为诊断标准之一。目前，研究人员发现18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET成像在边缘叶脑炎中具有重要意义[15]，该研究显示MRI表现正常的患者，在FDG-PET成像中却出现内侧颞叶高代谢。德国学者发现，抗NMDAR脑炎患者额叶和颞叶代谢水平升高并伴有枕叶代谢水平降低，而且这种代谢梯度的变化程度与疾病严重程度呈正相关，部分患者经临床治愈后其皮质代谢亦恢复正常[16]。此外，磁共振波谱(MRS)、SPECT 等检查也可见抗NMDAR脑炎患者皮质或皮质下异常信号。

4.3 脑电图(Electroencephalograph，EEG) EEG对于自身免疫性脑炎或感染性脑炎的排除诊断中有重要地位，但缺乏特异性表现[9]。抗NMDAR脑炎的任何时候都可能痫性发作[17]，抗NMDAR脑炎的患者中可观察到异常δ 刷，尤其昏迷患者中更常见[18]。

4.4 脑组织活检 脑活检一般不用于脑炎的诊断中，活检的结果对于自身免疫性脑炎的病因一般是不明的[9]。但也有少部分抗NMDAR脑炎患者的脑组织活检中可见血管周围淋巴细胞袖套形成及小胶质细胞激活的表现[19]。

4.5 肿瘤的筛查 目前很多研究显示AE是由肿瘤所触发[2，9]，故肿瘤的筛查在临床上也占有重要地位，原因有：(1)治疗相关肿瘤被认为有助于治疗自身免疫性疾病；(2)肿瘤治疗和免疫治疗可能以协调的方式同时进行；(3)用类固醇，利妥昔单抗或环磷酰胺的治疗可使肿瘤诊断复杂化[9]。肿瘤的筛查方法取决于具体的检出自身抗体和/或患者的临床表现，如果存在肺癌或其他实体瘤的风险，进行CT扫描和PET/CT可能是适当的；卵巢畸胎瘤相关的综合征，进行超声或骨盆MRI检查等等[9]，临床操作过程中综合评估患者的情况而定。即使患者没有肿瘤的任何证据，也应该定期随诊，重视肿瘤筛查的重要性。

5 诊 断

AE之前没有统一的诊断标准，但Graus[11]2016年提出了自身免疫性脑炎的诊断标准，认为AE的诊断可分为3类：可能(possible)、疑似(probable)和确诊(definite)。可能的自身免疫性脑炎的诊断标准必须同时满足一下3项：(1)亚急性起病(病程在3 m内迅速进展)，临床出现工作记忆障碍(近事记忆缺失)，精神状态改变(精神状态的改变被定义为意识水平下降或改变，嗜睡，或人格改变或)；(2)下列选项中的至少一项：①新出现的局灶性中枢神经系统表现；②癫痫的发作不能用以往的癫痫病因解释；③脑脊液细胞数异常增多(白细胞数>5/mm3)；④头部核磁有脑炎改变(大多局限于单侧或双侧颞叶内侧的T2加权FLAIR高信号，或者累计灰质、白质或两者累及的多发病灶，符合脱髓鞘或炎症改变)；(3)排除其他病因。此外，该国外文献还提出了抗NMDAR脑炎及自身免疫性边缘叶脑炎的确诊标准。

6 治 疗

本组疾病的治疗主要以免疫治疗为主，主要方案分为一线治疗(激素、丙种球蛋白、血浆置换)、二线治疗(环磷酰胺、利妥昔单抗等)。临床上一般先采取一线治疗，如果效果不明显或无效的情况下换用或联合应用二线治疗。目前没有统一的用药标准。除免疫治疗外，伴发肿瘤的筛查及切除也是AE治疗中重要部分[12]。

7 小 结

目前国内对AE的认识还不够系统，缺少大样本多中心临床研究，对其发病机制、免疫治疗的个体方案还不够严谨，也因很多机构检测方面的因素受限，而使患者丧失了最好的治疗时机，引起严重的后果。每个疾病的诊断过程都要从详细的询问病史及体格检查开始，再借助相关的辅助检查，但切忌不可盲目依赖检查结果，因为检查结果不可避免的存在误差。而在疾病的治疗过程中要认真观察患者的病情变化，及时复查相关指标，结合病情调整用药。我相信不久的将来中国学者通过临床实践与科学研究，对AE会有新的发现与突破。