血管内皮功能失调与冠心病急性缺血发作的机制探讨

武云涛，田国祥，张薇

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CAD）在我国发病率呈逐年递增趋势，CAD患者急性冠状动脉缺血发作严重时危及生命。长期以来，评估CAD血管病变严重程度主要依赖冠状动脉造影、血管内超声等影像学手段。然而，血管病变的严重程度不等同于其功能受损程度，相同程度病变的患者常有不同预后差异，同一患者同一病变在不同时期心肌缺血程度也不同，探讨CAD患者急性缺血发作的机制有重要的临床意义。自1973年Ross等[1]首次提出内皮损伤反应假说以来，血管内皮细胞功能的研究则成为心血管领域研究的热点。血管内皮功能失调在CAD的发生、发展过程中的起重要作用，改善冠状动脉血管内皮细胞功能极有可能成为预防和治疗CAD患者急性缺血发作的新途径，因此，本文结合国内外新近研究，对血管内皮功能失调与冠心病急性缺血发作的机制探讨作一综述。

1 血管内皮细胞功能

血管内皮细胞是血管腔面单层扁平细胞，是维持机体血液循环、血液和组织间物质交换的结构基础，具有影响血液稳定、血管通透性、血液凝固与纤溶动态平衡等多种生理功能[2,3]。血管内皮细胞是人体重要的内分泌器官之一，分泌多种活性物质，在缺血性心脏病发病中起着重要作用。血管内皮细胞可合成及释放多种激素与细胞因子，调控着血管张力及血液流动、血管壁的生长与重塑、单核细胞与内皮的黏附、脂质的过氧化等过程[4]。

2 动脉粥样硬化（AS）

动脉硬化泛指多种因素造成机体动脉壁增厚变硬并失去弹性的一类疾病，按其病理解剖学改变分为细小动脉硬化、动脉中层钙化和AS。其中细小动脉硬化主要表现为小动脉、微动脉透明样变及增生造成的管壁增厚、管腔狭窄，主要引起高血压病和脏器缺血性损伤；动脉中层硬化特征性病理变化为50岁以上人群中等肌性动脉中膜的结节性钙化；AS则主要累及大中动脉分叉处外侧壁以及弯曲部位内侧壁，病变局灶性分布，常见于冠状动脉、主动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉、肢体外周动脉等，危害严重，冠状动脉AS斑块急性破裂所致的血管闭塞引起急性冠脉综合征是心血管病的主要死亡原因[5]。在上述三种病变中，血管壁内皮细胞损伤及功能紊乱与细小动脉硬化和大中型AS发病关系密切。

3 血管内皮细胞功能障碍与AS

内皮功能障碍是AS的起始和关键环节[6]，各种危险因子诱导内皮细胞机械损伤，触发巨噬细胞入侵和脂质的沉积，连续的损害导致内皮细胞功能的失调，是AS发生的前提条件。血流动力和血管应力影响内皮细胞的形态、排列、迁移和凋亡，引起内皮细胞骨架结构和细胞间连接发生变化，调节血管活性物质、生长因子、黏附分子等的合成及表达，是心血管疾病的病理启动因子。血管内皮细胞功能贯穿于动脉硬化的启动、进展、稳定、逆转整个环节。Dai等[7]在内皮细胞生物力学的研究中发现，内皮细胞在不同的血管所受的生物力学模式，在调节内皮细胞功能和决定上对AS的区域敏感性起着重要作用。AS是全身动脉性疾病，国内外已有多项研究表明，周围动脉硬化与心脑血管硬化呈正相关，但具体到哪个动脉完全闭塞并不是一致的，因重要心脑血管闭塞可危及生命，肾动脉闭塞导致尿毒症，故我们需要重新思考心脑动脉血管疾病的防治策略，动脉硬化应整体预防治疗。

4 CAD急性缺血发作与血管内皮细胞功能

冠状动脉造影显示，冠状动脉急性缺血发作与冠状动脉狭窄程度呈相关性。长期以来，评估CAD患者的严重程度依赖冠状动脉造影、血管内超声等影像学手段。而临床实践中发现，同等冠状动脉病变程度的患者导致的心肌缺血严重程度不同，预后也不同，另外同一个体同一病变发生心肌缺血的时机也不同，还有选择同样治疗手段的患者治疗反应有时差别也很大。这些现象提示我们，CAD急性缺血发作与冠状动脉的狭窄的严重程度的相关性并不能完全反映和预测患者的病情，并不能完全满足于临床。

血管内皮细胞可合成及释放多种激素与细胞因子，调控着血管张力及血液流动、血管壁的生长与重塑、单核细胞与内皮的黏附、脂质的过氧化等过程。冠状动脉血管内皮细胞功能障碍是指在各种内外因素作用下，冠状动脉血管内皮细胞一氧化氮（NO）和其他内皮依赖性舒张因子分泌减少、内皮依赖性收缩因子释放增多和（或）血管平滑肌对内皮细胞舒血管因子的抵抗，其合成和释放的多种血管活性物质和细胞因子之间的平衡被打乱；因而导致其调节血管紧张度、抗血小板和白细胞黏附、抗凝血等功能障碍，即所谓的血管内皮功能障碍。其典型的病理生理变化是表现为冠状动脉血管收缩异常、张力增加；血小板黏附和聚集，凝血活性增强和血栓形成；动脉中膜平滑肌增殖等。这些改变对于冠心病的发生发展有始动和促进作用。

对伴有胸痛症状而冠状动脉造影正常的患者冠状动脉内注射乙酰胆碱后，冠状动脉血流量明显下降，而注射硝酸甘油后冠状动脉血流增加。这表明，具有心绞痛样胸痛症状而冠状动脉造影正常的患者冠状动脉微小血管内皮功能受损，内皮依赖性血管舒张反应下降，从而导致心肌灌注调节能力降低；对稳定型心绞痛的患者进行研究时发现，内皮功能受损是冠脉异常收缩的主要原因，内皮功能异常参与了稳定型心绞痛时心肌缺血的病理生理过程；在不稳定型心绞痛和急性心肌梗死等急性冠脉事件中内皮功能异常可能起更重要的作用，尸检证明急性冠状动脉综合征的发生并非与粥样斑块的大小成正比，而与斑块的不稳定呈正相关。斑块的不稳定取决于血管内皮细胞释放的血管活性物质的失衡。扩血管因子减少，缩血管因子增加，使冠脉严重收缩，NO的抗血小板作用丧失，致使血小板聚集，甚至血栓形成，导致急性冠脉综合征的发生。

已有研究表明，冠状动脉急性缺血时血管内皮细胞功能受损严重，经外源性给予NO供体即非内皮依赖性扩张冠状动脉、抑制血小板聚集、抗凝、调脂等多方面改善内皮细胞功能治疗后心绞痛消失；也有研究[8]提示，多种心脑血管不良事件如急性脑卒中、急性心肌梗死等，患者的肱动脉舒张功能是减低的，强烈提示血管内皮细胞功能减低与急性心肌缺血密切相关。因此，改善冠状动脉血管内皮细胞功能可能成为治疗冠心病的新途径。

5 影响冠状动脉急性缺血的主要相关因素

5.1 血管内皮细胞分泌的主要活性物质

5.1.1 NONO在维持血管张力的恒定和调节血压的稳定性中起着重要作用，是一种极为重要的内皮舒张因子。内皮细胞可以通过胞内存在的一氧化氮合酶（NOS），调节NO的合成和分泌[9]。Kawashima等[10]研究表明，AS与内皮依赖性的血管扩张障碍有关。近年来研究发现[11]，NOS合成NO的减少及相关代谢调节在AS的发展和形成中起着重要作用。研究发现，NO能够抑制低密度脂蛋白（LDL）形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），从而减少ox-LDL对血管壁的损伤；NO还有对血小板细胞的有丝分裂有抑制作用，从而抑制血小板聚集，抑制血小板、单核细胞等物质粘附于血管内皮细胞；抑制血管内皮细胞增殖；NO能使心肌松弛，降低心肌舒张张力，从而减少由于心室充盈对冠状动脉的压力，使冠状动脉血流量增加。当内皮功能受损，NO分泌减少，可致冠状动脉血管壁增厚，管腔变窄，常引起冠状动脉的收缩和痉挛，诱发心绞痛发作，发生急性心肌缺血。

5.1.2 内皮素（ET）内皮素是迄今为止发现的作用最强的缩血管物质，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种异构肽，对心血管起主要作用的是ET-1。ET有ET-A、ET-B两种亚型的受体，ET-A受体兴奋时，可使血管平滑肌细胞收缩，ET-B受体兴奋时可以刺激内皮细胞释放NO和前列环素（PGI2），使血管舒张。ET先与ET-B受体结合，引起血管扩张，但随着ET与ET-A受体结合不断增加，可引起的血管平滑肌强烈收缩，致心肌缺血。血浆ET水平升高，可引起冠状动脉痉挛，导致冠状动脉血流明显下降，心肌缺血损伤，引起心绞痛；可刺激平滑肌细胞DNA合成，促进血管平滑肌增生，可加速冠状动脉AS 的发展。

5.2 血管内皮细胞膜超微结构变化及内皮祖细胞在AS较早期血管内皮细胞超微结构就已发生了变化。血管内皮细胞的形态及表面结构变化可能是AS发生发展中的关键环节，血管内皮细胞表面粗糙程度的增加可能使白细胞更易于牢固地黏附于内皮细胞上，有利于血小板的聚集，加大与血液间的摩擦力引起脂质沉积，加速了AS的发生发展[12]。

内皮祖细胞（EPCs）是一群能增殖分化为成熟血管内皮细胞但尚未表达成熟血管内皮细胞表型，主要来源于骨髓，它具有自我更新、定向分化为内皮细胞，在血管受损时动员、归巢并再内皮化的能力[13]。最近研究发现，内皮损伤后的修复过程除了相邻成熟内皮细胞延展修复，还有一部分是通过外周血中的EPCs分化为成熟内皮细胞来完成，AS机体可能加速骨髓内皮祖细胞的消耗[14-16]。

5.3 其他各种危险因子

5.3.1 脂质代谢异常血脂异常对动脉内膜造成功能性损伤，使内皮细胞和白细胞表面特性发生变化，黏附因子表达增加。单核细胞黏附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬ox-LDL转变为泡沫细胞，形成粥样硬化病变脂质条纹，致AS的形成，在冠状动脉内皮功能不稳定时，参与急性心肌缺血的发生发展。

5.3.2 炎症反应炎症刺激能够诱导炎症因子释放，损伤动脉血管内皮细胞，促进AS的发生，也是致斑块不稳定的一个重要因素[20]。在炎性标志物中，C-反应蛋白（CRP）可直接诱导炎症，是心血管疾病最有力的预示因子与最重要的危险因子。NF-κB在炎症反应的基因表达中也可能发挥着重要的作用，可影响AS斑块的稳定性[21,22]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成。

5.3.3 高血糖高血糖可促进内皮细胞死亡，受损的内皮细胞释放缩血管活性物质，增加了血管通透性，血浆中的胰岛素、血管紧张素Ⅱ、生长因子等向血管壁的基底膜渗透增多，糖基化或氧化后的低密度脂蛋白（LDL）与血管胶原糖化终产物结合后，可阻止LDL弥散出血管内膜而滞留于血管内膜，激活和分化单核-巨噬细胞，使之摄取自身后转变为泡沫细胞。故合并糖尿病时通过粥样病变内巨噬细胞浸润增强和平滑肌细胞密度减少可降低病变稳定性，可增强病灶内炎症反应，加重内皮受损程度[23]。

5.3.4 血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）AngⅡ浓度升高可改变内皮细胞的氧化/还原状态，促进动脉内皮细胞凋亡，影响血管内皮细胞衍生的血管活性物质的表达，增加血管内皮细胞或内膜的通透性，从而加重血管内皮损伤[24,25]。

5.3.5 高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症（Hhcy）损伤动脉内皮，促进AS形成。Hhcy诱导的内皮依赖性血管舒张功能障碍主要与内皮细胞分泌NO的功能下降有关[26]。而Hhcy的巯基有利于活性氧物质的产生，造成血管内皮细胞损害，血液中单核细胞、LDL-C等进入内皮下间隙，促进脂质斑块的形成。Hhcy亦可通过氧化应激机制损伤血管内皮细胞，促进AS的形成。

5.3.6 氧化应激氧化应激是指机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生与消除失衡，或外源性氧化物质的过量摄入，导致氧化性物质在细胞内蓄积而易于引发氧化反应状态。病理状态下，活化内皮细胞产生大量的氧自由基，同时自由基清除能力降低，使血液中氧自由基含量增加，内皮细胞长时间暴露在高浓度的活性氧条件下，最终导致损伤。氧化应激在冠状动脉内皮细胞缺氧/再给氧损伤过程中起重要作用，冠心病患者体内氧化应激水平较高，其血清清除超氧阴离子能力下降。

血管内皮损伤在AS的发生、发展过程中起着重要作用，是AS的始动因素、关键环节并贯穿于AS的进展及转归。探明冠心病急性缺血发作的机制与血管内皮功能失调的相关性，对防治CAD意义重大。从目前研究来看，急性冠脉事件与血管内皮细胞功能受损，血管内皮细胞功能不稳定相关机制内容复杂多样，其深入机制有待进一步研究。