多发性硬化嗅觉障碍及其研究进展

欧阳青蓉， 吴 超， 张树山综述， 王晓明审校

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种好发于中青年的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，以时间和空间多发为特征，可出现感觉、运动、视觉、认知、括约肌功能等多种功能障碍，是青年群体神经功能残障的主要原因[1]。近年来，MS嗅觉障碍已引起诸多学者的关注，本文拟从神经心理学、神经电生理学、神经影像学、神经病理及免疫学等方面对MS嗅觉障碍的进展进行综述。

1 MS嗅觉障碍的检测

嗅觉功能的主观评价指通过受试者对气味刺激的应答来评估嗅觉功能。目前应用最广泛的主观检测方法是嗅棒(sniffin sticks)实验和宾夕法尼亚大学气味识别实验(university of pennsylvania smell identification test，UPSIT)。sniffin sticks测试由嗅觉感知能力测试、嗅觉识别能力测试、嗅觉鉴别能力测试三个子测试项目组成，反映部分或者整体嗅觉功能状态，测评分数降低提示嗅觉感知、识别、鉴别能力损害；UPSIT测试是一项简便可定量评估嗅功能的检测方法，其信度及效度均较高[2]，依据评分结果量化嗅觉功能，可分嗅觉功能正常及轻度、中度、重度嗅觉功能损害、失嗅、伪失嗅6个等级。此外，还有简化气味识别测试(brief smell identification test，B-SIT)、T&T嗅觉计测试、康涅荻格化学感觉临床研究中心嗅觉检测法(the connecticut chemosensory clinical research center Test，CCCRC-TEST)等也较常运用于临床研究。客观检测方法主要包括嗅觉事件相关电位(olfactory event-related potentials，OERP)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。OERP指气味刺激嗅觉感受器，通过嗅觉通路传导，引起嗅觉相关脑区次序激活，在特定头皮部位记录到的特异性嗅觉相关脑电位。MRI分结构MRI (structure magnetic resonance imaging，sMRI)和功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)，sMRI通过测量嗅球体积、嗅沟深度、嗅皮质脱髓鞘病灶体积及数量来反映受试者嗅觉通路的结构改变。而fMRI是给予受试者嗅觉刺激后，相关激活脑区血流量增加，耗氧量相对减少即去氧血红蛋白含量减少，依靠去氧血红蛋白的顺磁效应，使得局部激活的脑区在T2加权像信号增强，间接反映局部神经元的活动状态。

2 MS嗅觉障碍病理生理机制

至今，诸多研究证实MS存在嗅觉障碍，神经心理学研究发现MS嗅觉障碍的发生率为11%～50%(平均35.6%)[3]；而主观联合客观方法评估MS嗅觉障碍的发生率可达93%[4]。目前，MS嗅觉障碍的病理生理机制尚未明了，可能与以下相关。(1)炎症反应细胞如淋巴细胞、促炎性细胞、活化的巨噬细胞被发现分布于严重退化的神经元表面，提示炎性反应可能介导神经变性[5]；同时，神经心理学研究发现，嗅觉感知功能受损在疾病早期及复发阶段出现，提示炎性反应可能参与嗅觉感知功能障碍；随着疾病进展，嗅觉识别/鉴别功能受损，提示较为严重的神经功能残障可能与神经变性程度相关。(2)神经影像学研究发现，嗅觉功能与嗅觉相关脑区病灶数量、嗅球/嗅沟萎缩的程度相关[6～8]，而病理学研究证实嗅觉通路的各结构中发生脱髓鞘改变，均支持嗅觉系统的炎性脱髓鞘改变及神经变性可能参与嗅觉障碍的发生。(3)嗅球、嗅束由少突胶质细胞衍生的髓磷脂包裹，无髓鞘保护，易受环境中多种病原微生物侵害，其通过嗅觉系统入侵血脑屏障，破坏脑实质，导致炎症反应，诱发或加重疾病，从MS患者鼻腔及嗅球、嗅束中分离出人类疱疹病毒6型(human herpesvirus-6，HHV-6)DNA，支持这一假说[9]。

3 临床研究

自1971年Wender 等[10]首次报道MS合并嗅觉障碍以来，MS嗅觉障碍研究不断深入。虽MS主观嗅功能研究众多，结论不尽相同，目前多认为 MS嗅觉障碍以气味感知功能受损为主，主要发生于疾病早期及复发阶段[11，12]. 而嗅觉识别/鉴别功能受损主要发生于慢性病程患者，且与高EDSS评分明显相关[13，14]。神经电生理技术在MS嗅觉功能检测上的运用，客观证实MS患者嗅觉系统的生理活动发生改变。神经影像学研究发现，MS的sMRI改变不仅存在于经典区域，嗅球和嗅束、嗅觉相关脑区也可出现结构变化。而基于MS患者嗅觉系统尸检的免疫病理学研究，弥补了神经影像技术的局限，进一步证实MS嗅觉器官的临床免疫及病理改变。

3.1 神经心理学研究 Silva等[13]对153例MS患者进行B-SIT测试，发现继发进展型患者嗅觉损害的发生率(68.8%)高于复发缓解型(3.3%)及原发进展型(12.5%)；根据多发性硬化的病理分型，可以推测继发进展型嗅觉障碍的高发率可能与中枢神经系统密集的脱髓鞘及广泛的神经变性相关。其中B-SIT测试分数≤8分作为鉴别疾病类型的截断值，具有较高的特异性。Luterotti等[12]研究发现，嗅觉感知域值在疾病炎性反应阶段及处于临床活动期1 y之内的患者中明显升高，而嗅觉识别障碍在慢性病程患者中更为显著，而嗅觉感知功能被认为与嗅觉系统的外周部分相关，嗅觉识别及鉴别能力则与参与嗅觉处理的不同脑区相关，提示嗅觉识别损害可能与处理嗅觉信息的中枢神经网络严重损害相关，而嗅觉识别损害可能预示疾病的临床进展。MS嗅觉障碍的检测可能为评估疾病状态提供一种快速简便的手段。随着疾病进展，MS可出现认知功能损害，认知损害可能参与嗅觉障碍，是研究MS嗅觉障碍的新视角。Rolet等[11]研究发现，40%的MS患者合并嗅觉减退，其中嗅觉感知障碍最为突出，嗅觉识别能力在疾病后期损害，且与残障程度相关；研究发现，嗅觉识别及鉴别功能需更为复杂的认知处理[15]，提示嗅觉识别及鉴别功能损害可能与MS整体认知功能损害相关。而MS患者嗅觉功能与焦虑抑郁等情绪障碍之间的相关性目前尚无统一定论[12，16]。Goektas等[17]发现，扩大残疾量表(expanded disability status score，EDSS)评分与疾病状态(缓解-急性炎性复发)相关，而sniffin sticks测试反映的嗅觉障碍与EDSS评分升高明显相关，提示嗅觉检测可间接反映疾病活动情况，有助于监测疾病治疗反应，而嗅觉检测能否预测疾病早期的急性复发，有待进一步研究。

3.2 神经电生理研究 神经电生理技术是一种常用的客观嗅觉功能检测方法，OERP依据各波的先后顺序及正负极性，分别命名为P1 、N1、P2、N2、P3，其中N1、P2的引出率最高。因此，N1、P2的潜伏期与波幅及N1-P2幅值常作为OERP的评估指标。一般而言，潜伏期延长提示嗅觉通路的脱髓鞘改变，波幅降低反应嗅觉通路的轴索损伤。而MS出现的OERP改变可能与MS脱髓鞘改变介导轴索变性，导致嗅觉相关电生理冲动传导减少和抑制有关[18]。Hawkes等[19]发现合并嗅觉障碍的MS患者OERP潜伏期明显延长和波幅明显降低，UPSIT评分和H2S诱发的OERP紧密相关，提示嗅觉系统的脱髓鞘改变及轴索变性可能是MS嗅觉障碍的主要病理改变。Caminiti等对30例青年MS患者行OERP检测，发现7例患者未出现明显OERP波形，余23例患者中16例出现明显的N1-P2波幅降低，7例患者潜伏期及波幅正常。值得注意的是，OERP波形消失与高EDSS评分、长病程显著相关。据此推测，7例患者未出现OERP波形的原因可能与嗅觉通路、嗅皮质的严重脱髓鞘及神经变性相关，而16例患者的OERP改变可能与中枢及外周嗅觉系统的轻度受损相关[18]。同时，该研究还发现，女性MS患者较同龄男性患者，N1-P2波幅明显降低，结论与OERP在正常人群中的研究一致，提示性别相关激素调节机制可能参与嗅觉信息在中枢的传导与处理[20，21]。

3.3 神经影像学研究 嗅觉刺激正常成年人fMRI研究发现，眶额皮质、小脑、视皮质、扣带回、岛叶在感知和处理不同气味时有密切联系，提示嗅觉形成需要多个脑区共同参与，MS嗅觉障碍可能存在广泛的脑功能连接障碍[22]。sMRI研究发现，嗅球对嗅觉系统的细微改变非常敏感，其容积与嗅觉障碍的程度相关[23]。MS患者嗅球容积减小与嗅功能减退相关，且萎缩程度与病程正相关[24，25]。一项ROC分析研究表明，嗅球容积<100 mm3作为嗅觉减退的截断值，敏感性及特异性均较高[26]。Holinski等[24]采用sMRI扫描结合OERP检测发现25%的MS患者存在嗅觉障碍，合并嗅觉障碍的患者，其嗅皮质病灶体积增大，嗅球容积减小，但嗅球容积的改变机制及与MS病理生理之间的确切关系有待进一步探讨。Doty等[8]发现嗅觉功能状态与额下回及颞叶病灶数量呈正相关，而UPSIT评分与额颞叶病灶数量呈负相关，其后续的纵向研究证实嗅觉功能的改变可反映疾病的活动状态[27]。最近基于体素的形态学分析(voxe-based morphometry，VBM)研究发现，MS患者嗅觉相关灰质(杏仁核、梨状皮质、海马旁回、额下回)体积减少，且左侧海马旁回的萎缩更明显；结合嗅觉功能主观检测还发现，海马旁回的容积和嗅觉识别阈值相关[7]，与帕金森病、视神经脊髓炎谱系疾病嗅觉障碍的结构改变相似[28，29]。提示嗅皮质萎缩可能是神经变性疾病嗅觉障碍的共同病理特征。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以发现正常组织周围的细微病理改变，其中部分各向性(fractional anisotropy，FA)值减少与神经元脱髓鞘改变相关[30]。一项基于DTI的研究发现，MS患者嗅觉脑区T2可见病灶的FA值显著降低，且FA值下降与气味识别阈值升高相关[31]，提示嗅觉中枢的神经变性可能参与MS嗅觉识别功能障碍的发生。基于体素的DTI数据分析，可较为敏感的判断MS白质功能的整体性改变。一项利用纤维束示踪的空间统计方法(tract-based spatial statistics，TBSS)研究表明，MS患者的嗅觉脑区的FA值明显降低，其中以右侧额叶的FA值下降最为显著，且下降的FA值与嗅觉识别功能相关，提示右侧眶额皮质可能在嗅觉识别方面具有重要作用[32]。先前的研究也已证实右侧眶额皮质介导主观的气味感知[33]，共同支持右侧大脑半球在嗅觉形成中的主导作用。

3.4 神经病理及免疫学研究 早期研究认为，多发性硬化的病理改变并不累及嗅觉系统[34]。随着临床、影像、电生理研究对MS嗅觉障碍的逐步认识，MS嗅觉障碍的病理研究也进一步深入。Deluca等[35]通过尸检发现，在嗅球、嗅束及额颞叶等多个嗅觉相关脑区内存在脱髓鞘斑块，嗅球和嗅束脱髓鞘的发生率与视神经、胼胝体、侧室旁、颈段脊髓等发生脱髓鞘的概率类似。对嗅球、嗅束及脱髓鞘的脑组织进行免疫标记，发现嗅觉相关脑区脱髓鞘程度与CD3+T细胞介导的炎性反应相关，而嗅球、嗅束脱髓鞘的程度及轴索损伤程度也与CD3+T细胞相关，提示细胞介导的免疫反应在嗅觉系统的病理改变中存在重要作用[35]。同时，解剖学研究结果表明，嗅球、嗅束与额下叶皮质紧密相连，仅由软脑膜分隔，嗅球、嗅束脱髓鞘的程度与邻近额下叶皮质相关；而在相距较远的海马结构，未能发现此种关联，提示脑膜及脑脊液的炎症反应可能引起或加重嗅球、嗅束及邻近皮质的病理改变[35]，初步推测，单一嗅觉结构发生炎性脱髓鞘改变可能累及邻近组织，现有影像学研究结果也支持 这一结论[25]。而在数月内死于MS的患者样本中发现非活动性斑块，提示嗅觉功能可能早期受损[35]。

4 其它中枢神经系统脱髓鞘疾病的嗅觉障碍

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种主要累及视神经和脊髓的自身免疫性中枢神经系统疾病。目前，对NMO嗅觉障碍的认识较为局限。Schmidt等[36]研究发现，50%NMO患者存在嗅觉减退，其中80%患者抗水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗体阳性。张等[28]研究发现，53%的视神经脊髓炎谱系疾病患者(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)合并嗅觉障碍，且嗅觉感知阈值与AQP-4抗体呈正相关。而AQP-4在鼻腔嗅觉黏膜(基底细胞、支持细胞、嗅上皮)表达及嗅球突触的增强表达，提示AQP-4对嗅觉功能具有重要作用[37]。基于NMOSDs 患者sMRI发现[28 ]，嗅球容积及嗅觉相关灰质(双侧梨状皮质、眶额皮质、海马旁回)的体积减少与嗅觉障碍相关。Deluca等[35]的病理研究发现，NMO患者嗅球、嗅束脱髓鞘的发生率为66.7%，间接支持sMRI改变。而相较MS，随病情进展，未发现NMOSDs嗅觉障碍进行性加重。

5 问题与展望

目前，关于MS嗅觉障碍研究取得了长足进步，嗅觉障碍可能对MS早期诊断、临床分型、疗效评估等具有较大临床意义，然而也存在研究方法较单一、样本含量相对较少，缺乏纵向研究等不足之处；后续研究需扩大样本含量，联合神经影像、电生理技术、主观嗅觉功能测试等多种方法，进行纵向研究，以便进一步提高对MS嗅觉障碍的认识，深入探索嗅觉障碍的病理生理机制及其相关影响因素，并联合其他生物标记，有助于MS患者的早期诊断与治疗。

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