奥贝胆酸在原发性胆汁性胆管炎治疗中的应用

林卫国 鲁葆春

2014年11月，欧洲肝病学会（EASL）发表声明，建议将原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎（PBC），通常情况下，大多数患者的病情并没有发展到肝硬化这一晚期阶段，这便使得原发性胆汁性肝硬化这一命名不能恰当地反应该疾病的病理生理过程。同样地，美国肝脏疾病研究协会（AASLD）、美国胃肠病学会（AGA）分别在2015年4月和7月先后通过此项提案[1]。

PBC是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，作用于肝内小叶间胆管而致非化脓性胆管炎，可逐渐进展为肝纤维化、肝硬化甚至是肝衰竭[2]。PBC的年发病率、患病率分别为 2～24/10 万人、19～240/10 万人[2]，且有研究显示其发病率及患病率正逐年上升[3]。一直以来，PBC被视为以女性患者为主的胆道疾病，但近期相关数据表明该性别比例明显低于先前的报道，且男性患者总病死率出乎意料地高[4]。熊去氧胆酸（UDCA）曾是美国FDA唯一批准用于治疗该疾病的临床药物[5]。临床研究表明，UDCA可减少汇管区炎症坏死并促进胆管再生，早期应用对延缓组织学进展卓有疗效，并利于提高无移植生存率[6-7]。但遗憾的是，仍有约40%的PBC患者对UDCA应答欠佳或无法耐受，这使得新药物的研制成为亟待解决的问题[8]。近期，一种名为奥贝胆酸（OCA）的法尼醇X受体（FXR）激动剂在多项关于PBC临床治疗的研究中显示出良好的效果[9-11]，可明显降低患者的碱性磷酸酯酶（ALP）、TBil及ALT等各项肝生化指标水平，而这些研究成果进一步支持FDA批准OCA用于PBC患者的治疗[12]。但另一方面，不良反应瘙痒症会随着OCA剂量的增加而加重，在一定程度上对OCA在治疗过程中的安全性和耐药性产生了消极的影响[9-10]。近年来，OCA作为二线治疗药物备受国内外学者关注，同时一系列相关研究相继得以开展，现就其在PBC治疗中的疗效和不良反应综述如下。

1 OCA的概况

OCA，又名6-乙基鹅去氧胆酸（6-ECDCA）或INT-747，是一种强效选择性FXR激动剂，其激活FXR的活性为鹅去氧胆酸的100倍左右[13]。作为一种核受体[14]，FXR主要分布于肝脏和小肠，在减少胆汁酸（BAs）合成与调节肝肠循环（EHC）方面起关键性作用。一方面，FXR激动剂可增强成纤维细胞生长因子19（FGF-19）的表达，而该因子在BAs合成过程中起抑制作用。此外，FXR激动剂也可促进小分子异源二聚体伴侣（SHP）的生成。FGF-19和SHP两者均可下调BAs合成限速酶即胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）的合成。毫无疑问，OCA可通过促进FGF-19和SHP的表达，有效抑制BAs的合成。另一方面，在FXR激动剂刺激经肠道胆固醇排泄途径(TICE)后，已合成的BAs由此通路被分泌至回肠[15]。同时，FXR的激活也进一步增加毛细胆管膜上胆盐输出泵（BSEP）的数量，使BAs的分泌增加[16]。此外，在回肠细胞中，回肠BAs结合蛋白（IBABP）、组织相容性转运体α-β二聚体（OSTα-OSTβ）及SHP均由FXR激动剂促进生成。而BAs通过顶膜钠盐相关性BAs转运体（ASBT）得以重吸收，接着与IBABP相结合，再由OSTα-OSTβ泵入门静脉循环，最后依赖钠-牛磺胆酸同向转运多肽（NTCP）重新摄入肝细胞，整个过程被称为肝肠循环，可使近95%的BAs得以重吸收和利用[14]。在重吸收足量BAs的前提下，负反馈机制由此产生从而减少新BAs的合成与分泌。因此，OCA通过激活FXR在BAs代谢调节、维持BAs内稳态的过程中起到关键性作用，这也赋予了OCA抗胆汁淤积的功能。在相关研究方面，已有动物模型试验证明OCA具有利胆和抗肝纤维化的作用[17-18]。

值得注意的是，在改善葡萄糖耐受不良、增强胰岛素敏感性、纠正血脂异常及抑制肝脏脂肪变性等方面，OCA均可发挥重要作用。Vignozzi等[19]利用高脂饮食兔验证OCA在上调一氧化氮（NO）传输和抑制RhoA/ROCK通路的基础上改善葡萄糖敏感性[19]。而在另一项研究中，OCA因下调参与脂肪合成和糖异生的肝脏基因表达而逆转胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性[20]。

2 临床疗效

在一项随机对照Ⅱ期临床研究中，165例PBC患者被随机分为10mg OCA组、25mg OCA组、50mg OCA组和安慰剂组。治疗85d后，各实验组的ALP水平值（主要实验终点）分别下降24%、25%和21%，而安慰剂组仅仅降低3%。在实验结束时，实验组中实现10%、20%ALP减少量的患者数比值分别为87%和69%，而相应的百分比在安慰剂组却只有14%和8%[9]。此外，该研究的次要实验终点包括ALT、AST及谷氨酰转肽酶（GGT），3者在各OCA实验组都有较为明显的降低。继双盲对照实验之后，ALP水平在为期12个月的开放式临床实验结束时从（285±15）U/L 降至（202±11）U/L。最后，在权衡肝生化指标改善情况和不良反应最小化的前提下，10mg/d剂量的OCA被证实可取得最佳的治疗效果。

Nevens等[10]进行了一项为期12个月的双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，将217例对UDCA应答欠佳或无法耐受的PBC患者以1∶1∶1的比率随机分配到10mg OCA组、5～10mgOCA组及安慰剂组。以下3点条件被定义为主要实验终点：血清ALP值低于1.67倍正常值上限，并至少减少15%，而TBil要回归正常水平。历时12个月，相对于安慰剂组10%的患者实现上述目标，5～10mg OCA组和10mg OCA组分别有46%和47%的患者达到主要实验终点。由此可见，更小剂量的OCA同样可以达到相似的临床疗效，而因瘙痒而导致的治疗中断反而相对更少。随后的开放性临床实验验证，实验组的ALP和TBil水平并没有进一步降低，而安慰剂组在接受OCA（初始剂量为5mg，根据疗效调整）治疗后取得了相似的治疗效果。从数据上看，安慰剂组的ALP水平在实验末下降了近100U/L，接近1.67倍正常值上限，TBil降至0.6～0.7mg/dl。

上述Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的目的在于比较OCA与安慰剂之间的疗效差异，而由Samur等[11]进行的临床研究则是为证实OCA和UDCA的协同作用。经数据分析，OCA联合UDCA治疗组相较于UDCA单药治疗组，肝病相关病死（5.7%vs 16.2%）、肝硬化失代偿（4.5%vs 12.2%）、肝癌（4.0%vs 9.1%）及肝移植（1.2%vs 4.5%）的发生率下降的更为明显，而15年无移植生存率却从61.1%升高至72.9%。对比Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，此项研究最明显的优势在于对OCA的长期临床疗效做出评估。

3 不良反应

瘙痒是PBC患者最常见的临床症状，严重影响患者的生活质量，可扰乱睡眠，压抑情绪，甚至导致自杀[21]。一项关于PBC患者瘙痒发生率的研究表明，165例患者中约69%的患者有瘙痒的困扰，而75%的患者在确诊为PBC前就已出现瘙痒症状[22]。

值得注意的是，接受OCA治疗的患者其瘙痒症状会随着OCA剂量的增加而加重[9-10]。比如，在Ⅱ期临床试验中发现，10mg OCA组、25mg OCA组、50mg OCA组和安慰剂组患者的瘙痒发生率依次为47%、87%、80%和50%。此外，研究者依据严重程度将瘙痒分为轻、中、重度。双盲实验期间，各实验组中出现重度瘙痒症状的患者比例分别为16%、24%、37%，但该比例在随后的开放式实验中呈下降趋势。相似的，在Ⅲ期临床试验中，5～10mg OCA组（56%）和10mg OCA组（68%）的瘙痒发生率明显高于安慰剂组（38%）。因为无法耐受瘙痒，10%的10mg OCA组患者退出试验，而5～10mg OCA组为1%，安慰剂组则无人退出。在开放式实验中同样可以观察到下降的瘙痒发生率，虽然所有实验组的总瘙痒发生率升高至72%。

目前，出现瘙痒的机制尚未明确，但自分泌运动因子-溶血磷脂酸轴（ATX-LPA axis）和BAsG蛋白偶联受体（TGR5）两者的激活被认定为潜在原因[23-24]。但现阶段尚未有相关研究报道OCA与ATX-LPA axis的关联性。另一方面，OCA具有较弱的TGR5激活功能，但事实上OCA又会降低内源性人类TGR5激活剂即DCA的水平[9]。此外，研究发现OCA的半合成硫酸酯衍生物INT-767是一种强效选择性TGR5激动剂[25]。假设人体可转化OCA为INT-767，这意味着OCA与剂量相关的瘙痒症状密切关联，但有待有关研究进一步证实。

为了缓解甚至消除瘙痒症状，常见的药物治疗如BAs结合树脂、利福平、阿片受体拮抗剂等可用于改善PBC患者的生活质量[26]。至于对以上常规治疗无效的患者则建议使用处于试验阶段的药物干预，包括光疗、血浆分离置换法、白蛋白透析，回肠BAs转运蛋白抑制剂等等[26]。但由于局限性和不良反应，以上药物治疗应以循序渐进的方式联合使用，以实现效益最大化。

除加重瘙痒症状外，OCA对血脂变化也会产生影响，表现为HDL-C水平的降低。在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中均可观察到总胆固醇水平的显著降低，而其变化与HDL-C的下降密切相关，但试验后期HDL-C水平呈平稳趋势，并未进一步降低[9-10]。Zhang等[27]研究发现FXR激动剂可上调肝清道夫受体B1的表达从而增加HDL-C的肠道排泄。但目前尚未有报道称OCA所引起的HDLC水平的减少会增加患心血管疾病的风险。

4 小结

对于UDCA应答不佳或无法耐受的患者，OCA作为二线药物为其治疗带来新的选择，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验也进一步证实OCA对改善患者血清生化指标起重要作用。但根据相关文献报道，随之加重的不良反应却限制了OCA的临床应用。同时，作为一种新的治疗药物，其确切的药理机制仍有待阐明，且对于不同PBC临床阶段的患者尚无准确的剂量指南。其次，虽然ALP和TBil水平可评估PBC患者的预后，有研究也评估了15年无移植生存率，但这仅是基于数学模型预测，仍无法确切证实长期应用OCA可以缓解或逆转疾病的病理进展和改善预后。此外，OCA剂量与瘙痒程度之间的关联也尚未阐明。因此，未来仍需要相关临床试验进一步验证OCA对疾病长期预后的改善效果，而且应注重具体的机制研究，才能为OCA的临床应用提供强有力的理论和实践支持。