免疫抑制剂治疗天疱疮的研究进展

2018-01-16王莲李薇

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2018年5期

王莲，李薇

（四川大学华西医院，四川成都 610041）

天疱疮是一组临床以皮肤和（或）黏膜出现松弛性水疱、糜烂为特点的具有生命危险性的自身免疫性大疱病。目前分型包括寻常型天疱疮（Pemphigus vulgaris，PV），增殖型天疱疮（Pemphigus vegetans，PeV），落叶型天疱疮（Pemphigus foliaceus，PF），红斑型天疱疮（Pemphigus erythematosus，PE），疱疹样天疱疮（Herpetiform pemphigus，HP），副肿瘤性天疱疮（Paraneoplastic pemphigus，PNP），药物诱发性天疱疮以及IgA天疱疮。天疱疮疾病严重程度与分型密切相关，以上类型中以PV最为常见且病情严重，临床上患者可出现体液和蛋白质丢失，皮损继发感染，可出现败血症、心力衰竭，甚至死亡。天疱疮治疗通常首选糖皮质激素（以下称为激素），对于患者存在激素治疗风险或疗效不佳时，联合免疫抑制剂治疗不仅可帮助病情获得缓解，还可能减小激素用量。目前治疗天疱疮常用的免疫抑制剂[1]包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA），麦考酚酸吗乙酯（Mycophenolate mofetil，MMF），环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX），甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和环孢素（Cyclosporine，CsA）。其他免疫抑制剂有雷公藤多苷。本文就以上几种免疫抑制剂治疗天疱疮的研究情况进行阐述。

1 AZA

AZA是嘌呤拮抗剂，其有效活性成分为代谢产生的6-硫基鸟嘌呤三磷酸（6-TGTP），主要作用机制包括：通过抑制嘌呤核苷酸的生物合成，进而抑制DNA、RNA的合成，下调B细胞、T细胞功能；6-TGTP替代体内的GTP与Rac1（Rac GTP酶）结合，抑制Vav的鸟嘌呤转换活性，阻断Rac1活性，抑制Rac1下游靶基因（如 MEK、NF-kB、bcl-xL）表达，激活线粒体途径凋亡，进而引起激活的T细胞凋亡，减轻炎症反应，从而发挥免疫抑制作用[2]。在天疱疮治疗中，AZA为可供选用的一线免疫抑制剂，欧洲皮肤病论坛指南[3]中，推荐常规剂量为1～3 mg//kg·d，起始剂量为50 mg/d；日本天疱疮治疗指南[4]推荐剂量为 2～4 mg/kg·d（通常 100～150 mg/d）。AZA 起效需较长时间，连续使用1个月左右起效。但该药存在的不良反应可能限制其临床应用，轻者可有恶心、呕吐、腹泻，重者则表现为骨髓抑制、肝损害，可出现急性尿酸性肾病、致死性肝中毒等危及生命的情况[2]。既往主要通过连续8周监测患者血常规、肝功能，根据血液学指标评估用药安全性。近年来，随着药物基因组学研究的发展，文献已报道TPMT,ITPA，NUDT15，ABCC4，GST－M1，MTHFR 等基因突变与AZA不良反应的发生密切相关，近期研究认为在亚洲人群中TPMT*3C，NUDT15为粒细胞下降风险基因[5-6]。对于基因检测结果正常的患者，AZA剂量可按常规剂量给予，对于存在杂合突变的患者，剂量需要减少使用，对于纯合突变的患者，推荐选用其它免疫抑制剂[7]。在治疗过程中仍需定期随访以保障患者的安全性，同时需要更多不同种群的临床研究寻找和验证AZA的风险基因。

2 MMF

MMF是高效低毒有良好耐受性的免疫抑制剂，主要活性成份为霉酚酸（Mycophenolic acid，MPA），MPA通过高选择、可逆、非竞争地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的关键酶即次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成；同时，MPA也可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞活化，从而抑制抗体的产生、细胞迁移及黏附，以发挥免疫抑制作用[8]。在欧洲皮肤病论坛指南[3]中，MMF为除AZA外的一线免疫抑制剂，推荐剂量为2 g/d；日本天疱疮治疗指南[4]中，推荐剂量为35～45 mg//kg·d（约 2～3 g/d）。Esmaili等[9]予 MMF 2 g/d联合激素治疗31例PV患者，随访12个月，发现67.7%的患者治疗有效，且激素总剂量较单用激素更少。Beissert等[10]通过一项随访52周94例患者的多中心随机对照试验，发现激素基础用药加用MMF的患者组比加用安慰剂的患者组治疗反应更快，后期维持时间更长；且MMF 2 g/d的使用剂量优于3 g/d，前剂量可减少药物不良反应。MMF主要不良反应为胃肠道症状，以恶心、呕吐、腹痛、腹泻常见[10]，为尽量使胃肠道耐受，通常由小剂量开始，如起始剂量500 mg/d，每周增加MMF 500 mg，直至2 g/d。其它常见不良反应有感染，贫血，肝毒性，神经毒性；恶性肿瘤为少见不良反应，用药期间可出现高尿酸，高血钾，肌痛等。较之于国外文献报道，笔者在MMF临床应用中体会其所致感染机率不低，建议谨慎使用。首次使用1个月内，需每周监测血常规，肝肾功能及电解质。MMF的治疗效果与MPA的血药浓度-时间曲线下面积密切相关，可通过有限采样法[11]建立数学模型对监测药物的治疗参数进行较为准确的估算，从而指导临床合理用药。

3 CTX

CTX属于细胞周期非特异性烷化剂，主要作用于S期，可抑制DNA和RNA的合成从而抑制核酸合成。对B细胞的毒性最大，对抑制性T细胞、辅助性T细胞则为低毒性，因此，其对体液免疫的抑制作用较强，可以抑制B细胞的增殖和抗体生成[12]。欧洲皮肤病论坛指南[3]推荐其为二线免疫抑制剂，日本指南[4]中不推荐其用于治疗天疱疮。Sharma等[13]通过一项随机、前瞻性、非盲法研究比较了单用激素组（G1组）和激素联用CTX冲击疗法组（G2组）治疗轻度至中度天疱疮患者的疗效。该研究共纳入64例患者，随访时间为12个月。研究发现与G1组比较，G2组疾病获得缓解所需时间更短，且获得缓解的人数更多，治疗期间和停药后该组疾病复发的人数也更少，其激素总量也更少。Khatri[14]通过研究发现地塞米松和CTX冲击治疗在天疱疮治疗中可达到疾病快速愈合，降低死亡率。CTX其他不良反应包括脱发、月经紊乱、白细胞减少、肝损害、性腺抑制、不孕等，有学者建议女性、男性CTX积累量分别不超过30 g、12 g，对于有生育意向的人要避免使用CTX[15]。静脉滴注用药前适当增加补液量，定期监测血尿常规、肝肾功能。

4 MTX

MTX是叶酸拮抗剂，作用机制是抑制二氢叶酸还原酶作用，从而使二氢叶酸不能还原成有活性的四氢叶酸，导致DNA的生物合成受到抑制。MTX还可以诱导炎症细胞的凋亡以及抑制单核和淋巴细胞产生炎性细胞因子而发挥抗炎效应。Gürcan等[16]通过回顾性分析1969年10月—2008年5月期间发表关于MTX治疗天疱疮的英文文献，发现116例PV患者给予MTX（10～50 mg/w）联合激素治疗，83%的患者获得临床缓解，20例PF患者予MTX（12.5～37.5 mg/w）联合激素治疗，75%的患者获得临床缓解。Tran等[17]纳入23例PV患者，基础治疗均为激素，其中3例患者在院外予MTX治疗，余20例在院内予MTX 7.5 mg/w治疗，根据治疗反应每2～8 周加量 5～7.5 mg，最大剂量为 15～25 mg/w。研究发现91%的患者得到临床改善，71%的患者达到最终完全停用激素，平均时间为18个月，23%的患者以较小的激素剂量维持，平均为6.75 mg/d。欧洲皮肤病论坛指南[3]中，MTX为二线免疫抑制剂，推荐剂量为10～20 mg/w；日本天疱疮治疗指南[4]中推荐起始剂量为2.5～7.5 mg/w，根据病情变化可每2周增加1次剂量，最大不超过17.5 mg/w。MTX不良反应主要为感染、肝损害和骨髓抑制[18]，肥胖、糖尿病以及过多的酒精摄入被认为是肝毒性的风险因素[19]。为减少其不良反应，服用MTX次日应服用5～15 mg叶酸，且治疗期间应严格监测血常规和肝功能，避免出现肝纤维化和肝硬化，Ⅲ型前胶原氨酸肽可用于评估肝纤维化和肝硬化[20]，通过监测该指标可避免不必要的肝活检。药物基因组学研究发现，MTHFR、AMPD1、ATIC、TYMS 等多种基因多态性与MTX毒性反应及疗效可能有关[21-23]。

5 CsA

CsA能可逆性抑制T淋巴细胞，是一种强效非细胞毒性免疫抑制剂。通过抑制神经钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用，主要是抑制T细胞核因子的磷酸化从而抑制诸如白细胞介素（IL）-2等细胞因子的转录[24-25]。欧洲皮肤病论坛指南[3]中未提及CsA的使用，日本天疱疮治疗指南[4]推荐等级为C级，通常用量为3～5 mg/kg·d。常见有血压升高、血肌酐升高、转氨酶升高、头晕、毛发过长、手部震颤等不良反应，严重不良反应为诱发肿瘤，包括皮肤鳞状细胞癌、淋巴瘤等，少见不良反应为后部可逆性脑病综合征[26]。CsA血药浓度测定对指导药物剂量精确性有一定帮助，通常在服药后1周达到血药稳态。但目前所测血药浓度参考范围为肾移植术后血药浓度，暂未见其在天疱疮治疗中确切血药浓度的文献。药物基因组学研究发现，CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多态性对CsA药代动力学有影响，ABCB1与CsA所致肝损伤有关[27-28]。在CsA治疗过程中需注意其他药物及食物等影响，根据患者情况及时调整用药，实施个体化用药方案。

6 雷公藤制剂

雷公藤制剂包括雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片等。在天疱疮治疗中常用雷公藤多苷，又名雷公藤总苷、雷公藤内酯、雷公藤苷,是从卫矛科植物雷公藤的去皮根、茎中提取的总苷,能抑制T细胞增殖,促进活化T细胞的凋亡，对体液免疫反应中也有抑制作用，可抑制抗体产生[29]。国内王禾等[30]对72例天疱疮患者采用中药辨证治疗,西药首选糖皮质激素，根据病情严重程度不同选择了MTX、AZA及雷公藤多苷治疗，且其中2例患者为中药联合雷公藤多苷治疗，皮损均得到控制。张秉新[31]使用中药辨证联合雷公藤多苷治疗22例PE患者，病例选择为未使用糖皮质激素治疗的初发患者，并且皮损局限于头皮、颜面部位，皮损面积不超过头皮颜面部皮肤面积的50%，雷公藤多苷剂量为20 mg/次，3次/d，其中18例患者皮损得到控制（雷公藤多苷用药时间平均3个月），且14例无复发（随访时间不详），并提出中药辨证联合雷公藤多苷适用于轻症天疱疮患者。雷公藤多苷主要包括急性中毒、潜伏期短的慢性中毒、潜伏期长的慢性中毒[32]。急性中毒表现为胃肠道损伤，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、食欲不振，少数可致伪膜性肠炎，严重者可致消化道出血。潜伏期短的慢性中毒主要表现为皮肤过敏性损伤，潜伏期长的慢性中毒则表现为肝肾、血液系统骨髓抑制。在使用该药时，需要谨慎选择，严密监测不良反应，同时可以通过中药配伍的方法降低不良反应，通过艾灸的方法可降低雷公藤甲素导致的胃肠道和神经系统毒性[33]。