心脏再同步化治疗对非缺血性心肌病的疗效研究进展

赵晶晶，黄鹤

作者单位：1 430060 武汉,武汉大学人民医院心内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室

非缺血性心肌病是除冠状动脉病变外，其余心脏病变所致的一类心肌疾病，其早期常无特异性临床症状，晚期常进展为慢性充血性心力衰竭（CHF），此时患者预后较差，5年生存率低，生存质量下降[1]。对于CHF患者，既往多采用药物治疗，但药物治疗仅适用于NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级的患者，对于NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的患者，药物治疗效果不明显，无法有效提升患者的生活质量[2]。此外，约三分之一的CHF患者存在左心室收缩不同步的现象，可进一步增加心肌能量消耗，加重心力衰竭（心衰）程度。因此，以干细胞移植、心脏移植、左心室减容手术、心脏再同步治疗等为代表的非药物治疗手段不断涌现[3]。其中心脏再同步治疗（CRT）是非药物治疗的新方法，已在临床上广泛应用并取得较好效果。CRT是中晚期慢性心力衰竭治疗领域的重要进展，CRT通过置入起搏系统刺激相应的心房和心室来改善心脏机械运动的同步性，增加左心室充盈的时间，从而改善心脏血液供应情况，并逆转左心室重构。CRT技术的关键在于逆转心脏左室结构，研究证实CRT治疗非缺血性心肌病在逆转左室结构方面效果优于缺血性心肌病[4]，大量循证医学研究证实CRT可有效改善非缺血性心肌病患者的生活质量，延长生存周期，CRT可显著改善心脏功能，且具备创伤小和可重复使用的优点[5-7]。但并非所有患者CRT治疗都有效果，约30%的心衰晚期和顽固性心衰患者对CRT表现为不应答，CRT的有效性主要取决于心脏电生理和心肌机械活动的再同步化。而对CRT进行优化可有效提高CRT治疗效果，让更多非缺血性心肌病患者从中受益，具有良好的临床价值和社会效益[8]。本文主要就CRT的适应症、疗效影响因素、优化情况等做一综述。

1 CRT适应症

研究表明CRT可有效降低非缺血性心肌病患者心力衰竭的发病率和死亡率，对于中重度心衰患者，CRT的主要作用是提高患者生活质量和延长生存周期[9]，也有研究表明CRT也可能加重心衰患者的临床症状[10]。因此CRT并不适用于所有患者，明确CRT的适应症是合理利用CRT治疗非缺血性心肌病的前提，国际上对于CRT的使用指南也在不断更新，当前国际上公认的CRT指南是2016年版欧洲心脏病学会心力衰竭治疗指南，该指南认为只要患者行CRT治疗的收益大于治疗带来的风险即可行CRT治疗[4]。指南认为在以下情况推荐或考虑使用CRT治疗，①窦性心律，左束支传导阻滞（LBBB）QRS时限≥150 ms，经药物治疗后，左室射血分数（LVEF）依然≤35%的患者强烈推荐行CRT治疗；②窦性心律，QRS间期≥150 ms，非LBBB，经药物治疗后，LVEF依然≤35%的患者考虑行CRT治疗；③窦性心律，130 ms＜QRS时限＜150 ms，LBBB，药物治疗后LVEF依然≤35%的患者建议行CRT治疗；④合并房颤，药物治疗后，心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≤35%，QRS时限≥130 ms的患者，行CRT前应确保左右心室起搏的可能性及窦性心律恢复的可能性；⑤对于LVEF减低的心力衰竭（HFREF）的患者，无论NYHA心功能分级如何，如存在心室起搏适应证和高度房室传导阻滞，建议行CRT治疗。但是对于QRS时限＜130 ms的患者，由于CRT带来的风险高于收益[11]，因此不推荐行CRT治疗。虽然2016年指南相对全面地概括了CRT的适应症，但目前对于窄QRS波、右束支传导阻滞的非缺血性心肌病患者的适应症依然有待进一步研究确定。显然，随着医疗技术的不断发展，和医学研究的不断深入，人们对CRT的试用范围也将不断有新的认识，作为临床工作者应该时刻关注医学前沿，熟练掌握和不断学习更加全面的CRT技术的适应症和禁忌症。

2 影响CRT疗效的因素

研究影响CRT疗效的因素有助于减少非缺血性心肌病患者CRT不应答事件的发生率。而当前研究的重点在于如何维持高效的双室起搏及影响心脏正常电生理活动的因素，研究者主要对非缺陷心肌病患者的临床特征对CRT疗效的影响进行研究，具体如下。

2.1 性别 总体来看，女性CRT治疗效果优于男性。2005年GW团队[12]第一次提出CRT对女性患者的疗效优于男性患者，研究在453例患者（女性患者占32%）中进行，结果表明在女性患者中行CRT治疗的患者第一次因心力衰竭住院治疗的时间和心衰导致的死亡率显著低于未行CRT治疗的女性患者，而在男性患者中是否行CRT治疗无统计学差异。随后众多临床实验也证实了GW团队的研究结论[13,14]。Goldenberg等[15]在一项针对CRT疗效预测的研究中也证实性别可以作为一个影响因素来预测预后。且在CRT并发症方面女性患者也显著多于男性患者[16]。造成性别差异的可能原因是：非缺血性心肌病患者中女性较为多见，非缺血性心肌病患者CRT治疗效果优于缺血性心肌病患者。而女性患者不论患缺血性心肌病还是非缺血性心肌病，猝死率都是较低的[17]。研究证实心肌肥厚和适应性存在性别差异，心肌肥厚的不利因素中男性高于女性，女性心肌具有良好的收缩功能，心室扩大等心肌肥厚反应少于男性构成了二者CRT治疗差异的生理基础[18]。此外，正常情况下，男性QRS波时限大约比女性长10 ms，对于QRS波时限≥130 ms的女性，其心脏传导干扰及心肌收缩不同步都高于男性，加上女性发生心血管疾病的平均年龄短于男性。因此，在以上因素的综合作用下，因而CRT的治疗效果中呈现性别差异。

2.2 QRS形态及持续时间 心脏电生理QRS形态及持续时间是评价是否可行CRT治疗的重要指标，QRS持续时间≥150 ms的CRT治疗效果明显优于QRS持续时间＜150 ms[19]。研究表明非缺血性心肌病患者CRT治疗过程中QRS持续时间与CRT反应时间上存在“U形相关”。即：CRT仅在QRS持续时间≥130 ms，且≤180 ms时出现反应[20]。亦有研究表明相比于传统LBBB患者，真性LBBB患者的CRT反应更好，而QRS呈非LBBB的患者CRT疗效不肯定。刘志泉等[21]对272例行CRT治疗的患者展开研究，比较了不同QRS持续时间患者的CRT反应情况，结果表明QRS持续时间中重度延长的患者CRT反应优于轻度延长的患者，而QRS持续时间中度和重度延长的患者之间CRT反应不具备统计学差异；同时研究比较了真性LBBB患者与假性LBBB患者CRT反映情况，结果表明真性LBBB患者CRT反应更佳。刘志泉等[21]还发现：当QRS持续时间≥180 ms的患者均为LBBB患者。因此他们推测QRS持续时间过度延长对CRT疗效的不利影响可能被LBBB本身所抵消，从而出现QRS持续时间中度和重度组在CRT反应上无统计学差异，同时这也进一步提示了QRS形态对CRT疗效的影响。但QRS形态与QRS持续时间何者对CRT疗效的影响更大依然存在争议，需进一步研究确定。

2.3 是否合并房颤 CRT疗效影响因素多种多样，目前公认的CRT适应症主要着眼于LVEF及QRS时限与形态，尽管指南不断完善，但仍有30%的患者存在CRT无应答，可能与指南中未对CRT适应症的“上限”进行规定有关。沈下贤等[22]对非缺血性心肌病患者CRT治疗的疗效及其影响因素进行分析的研究提示：合并房颤是患者发生CRT无应答的独立预测因素。房颤是非缺血性心肌病患者最常出现的心律失常之一，与窦性心律患者不同的是，房颤患者存在心房和心室之间的非同步性，因而CRT治疗并不能完全扭转左心室重构。此外，CRT的最重要的作用是能够使心脏左右心室同步化，从而改善心肌重构，但房颤患者往往合并存在心脏心房心室过大的现象，可能导致心肌发生了不可逆的改变，从而导致CRT无应答。也有很多Meta分析[23]提示房颤患者CRT治疗无应答事件发生率和死亡率均高于非房颤患者。2016的新版CRT治疗指南也并未将房颤视为CRT禁忌症，因此，有学者对无CRT应答的持续性房颤患者进行射频消融治疗或通过其他介入手术缓解房颤后发现CRT疗效有所改善[24]。

3 CRT治疗的优化

如前所述，尽管CRT治疗指南不断完善，依然有30%的非缺血性心肌病患者无法从CRT中获益，而对CRT进行优化可有效提高CRT治疗效果，让更多非缺血性心肌病患者从中受益，具有良好的临床价值和社会效益，具体可从如下几个方面着手。

3.1 AV间期优化 心动周期过程中心输出量的20%～30%来自于心房的收缩，当AV间期较短时，左心室代偿性收缩提前引起二尖瓣提前关闭，因而增加了左心房和肺静脉的压力；而当AV间期较长时易导致二尖瓣返流。因此最佳的AV间期是在最可能短的时间内时限最充分的左心室充盈，从而最大程度改善心脏功能[25]。已有研究证实：通过设定合适的AV间期可较好地实现心房和心室的同步运动，从而延长LVFT，提高心输出量改善心功能[26]。其中超声引导下的AV间期优化是目前最常规的优化方法，具体有迭代法、Ritter法、简化法等，这三种方法是运用“二尖瓣血流频谱法”来优化AV间期，此外还有速度时间积分法、放射性核素心室显像、心音图法、新阻抗图法、光电容积脉搏波法、桡动脉脉搏波指导法等多种方法。

3.2 VV间期优化 非缺血性心肌病患者由于存在心肌机械-电生理不同步性分离，导致AV、VV或心室内运动的不同步，尤其是LBBB时心肌血流灌注不足的现象更为严重，研究表明VV和室内传导正常对心脏血流动力学的影响比AV顺序对心脏血流动力学的影响更加重要，因此左右心室的电生理激动顺序更加重要[27]。而VV间期的主要优化方法有：主动脉瓣VTI法、左室内压最大上升速度法、心室间机械延迟时间法、心内膜最大线性加速度法、心室腔内图优化法、体表心电图QRS波时限法、放射线核素心室内显像、适时三围超声心动图等多种方法。

3.3 多位点起搏的应用 既往人们认为左心室后外侧基底部是左心室电生理激动最晚的部位，是CRT治疗过程中理想的电极位置，故多采用单点起搏。后来随着认识的不断深入，有研究者发现心力衰竭患者电生理存在异质性，这使得临床医生无法预测心衰个体的最佳起搏位置[28]。加上心室同步出受心室激动顺序影响外，还受激动时间的影响，非缺血性心肌病患者心力衰竭时左心室内存在多部位、不同步阶段收缩。因此单点起搏并不能完全纠正心室非同步化，使CRT应用受限。而随着科学的不断发展，近年来多位点起搏日益受到人们重视，多位点起搏是通过在心室内置入多个电极或者单根四极电极，多点脉冲同步释放使心室多个部位同时起搏的方法[29]。多位点起搏技术的应用在一定程度上可降低CRT无应答事件的发生，可能是CRT技术的重大突破，研究肯定了多位点起搏技术的优势，但多位点起搏技术依然存在争议，目前依然缺乏多中心、前瞻性、大样本量、随机对照研究证实多位点起搏技术的安全性和有效性，可能是未来CRT治疗的重要研究方向。