古代金汁/人中黄及现代粪便移植的异同点分析

庄志奇，吴巧凤 （成都中医药道学针灸推拿学院，四川成都610075）

0 引言

金汁/人中黄是我国古籍中记载的用人排泄物（主要是粪便）经特殊方法处理后用于治疗一些特殊疾病的制成品。最早记载使用金汁的医书是我国晋代医家葛洪所著《肘后备急方》［1］：“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”，开用金汁治疗疾病之先河。金汁性寒味甘苦，归心、胃、小肠经，具有清热解毒的功效。而较早出现人中黄这一名称的是宋·陈文中的《小儿痘疹方论》［2］，“小儿痘出甚密……后发热作渴，口中作痛，服蝉蜍丸，搽人中黄而安。”人中黄性寒凉，味甘、咸，归心、胃经，主要具有泻火、解毒、凉血的功效。 此外，《温热论》［3］、《松峰说疫》［4］等古籍中也有使用金汁和人中黄治疗疾病的记载。可见，金汁/人中黄是我国古代传统中医独具特色的治疗方法。 粪便移植［5，7］（fecal microbiota transplantation，FMT）是近年来随着肠道微生态等重要领域的发展而兴起的治疗疾病的新兴技术和重要手段，即将正常人群的肠道菌群通过一定处理后移植到患者肠道，以期达到治疗疾病的目的，并且已经在艰难梭菌感染、炎症性肠病、便秘、尿路感染和肝性脑病等疾病进行了运用［8］。近几年随着对肠道微生态与人类健康认识领域的发展，也被大胆地用于肥胖和糖尿病等代谢相关疾病的治疗，甚至运用于自闭症、慢性疲劳综合症等情绪相关疾病，取得了一定的效果。

可见，无论金汁/人中黄还是粪便移植都是将人的排泄物进行相应处理后移植到人体以便治疗疾病的方法，两者在来源方面极其相似，但实际上，两者在制备及成分、临床运用、治病机理等很多方面都有显著不同。本文将就此进行分析与探讨。

1 来源、制备及成分

1.1 金汁/人中黄的来源、制备及成分 金汁是在冬腊月经棕皮和数层棉纸过滤的人粪便加水搅拌后的粪汁，装入坛子，盖碗后用土密封，深埋在土里长时间贮藏，待清澈如水后取出或竹筒刮去青皮，浸粪水中，使用渗透到竹筒里的清水。虽然古书记载了制备方法，但一些具体问题没有仔细说明，如深埋地下后怎么知道其清澈如水，对所埋处的土质是否有具体要求，为什么埋藏的时间越久质量越高等，这些问题都没有详细的解释。人中黄的制备过程与金汁的制备略有不同，元代朱震亨《丹溪心法》［9］云：“人中黄，以竹筒入甘草末于内，竹木塞两头，冬月浸粪缸中，立春取出悬风处阴干，破竹取草，晒干用”。另《本经逢源》［10］记载：“造法，用大竹截断，两头留节，削去外皮旁钻一孔，用甘草细末入满于中，以蕉扇柄削圆塞空，冬至浸入大粪池内，立春后取出，悬风处晾干，取用。”可见，这些方法均是将甘草细末浸入粪池，但所用的塞子却不尽相同，而且贮藏的时间也不一致，但这些细微的差别之处目前尚没有进行相关的研究。目前，有关金汁成分的现代研究还很缺乏，主要原因可能与来源少、重视度不够等有关。有关人中黄的现代研究显示，人中黄中主要含有甘草苷、甘草素、异甘草素、甘草酸、甘草查尔酮 A及甘草次酸6种成分［11］，但是否含有其它成分尚缺乏进一步的实验数据。

1.2 FMT肠道菌群的来源、成分与使用方法 FMT

肠道菌群的制备尚无统一的标准，现在使用较多的是层层筛选后的健康人排泄的新鲜粪便。由于FMT的来源是健康人新鲜粪便，因此很有必要对捐赠者进行筛查。目前报道的对捐赠者的筛查标准为［12］：年龄25～60岁，一般感觉良好，无胃肠道疾病或主诉，无慢性并发症、无胃肠道外科手术史，近3个月无药物服用记录（除避孕药外），过去六个月无服用抗生素、抗病毒或抗真菌药物，无高危行为（如与艾滋病或艾滋患者性接触），无纹身或穿孔，无前往传染性肠道疾病高发国家的旅行史，无急性肠道疾病，近期没有输血。 此外，中度至重度肥胖（BMI≥28 kg/m2），营养不良（BMI≤18 kg/m2）以及患有过敏性疾病、抑郁患者等均排除在外。血液筛查主要包括胰腺功能（胰腺淀粉酶）、肝功能（丙氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、白蛋白、凝血）、电解质（钠、钾）、肾功能（肌酐、尿素）、全血计数（血红蛋白、白细胞、血小板、红细胞体积）、C⁃反应蛋白、IgG、IgA、IgM、糖化血红蛋白等指标，此外，寄生虫及病毒筛查无异常。肠道微生物筛查排除肠致病性细菌如难辨梭状芽孢杆菌、沙门氏菌、多重耐药的细菌以及腺病毒、肠道病毒等感染，此外还应进行结肠镜检。

经过严格筛查后的健康粪便在24 h内直接收集冻存在－80℃的环境中，然后把粪便从－80℃冰箱取出，解冻，均匀分入注射管中，每管在100 g左右，混入250 mL的无菌水或生理盐水和纤维颗粒，然后进行过滤，在悬浊液中加入10%的甘油溶液，然后低温－80℃保存以备使用。如果要使用，先从低温中取出，12℃水浴中孵育10 min，37℃水浴中孵育15 min，然后再过滤5 min左右，悬浊液就是制成的粪菌液。经过层层筛选，粪菌液的主要成分为肠道细菌和水，这些肠道菌群几乎包含人体肠道所拥有的全部1000种微生物，比如厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes） 、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）、疣微菌门（Verrucomicrobia）、梭杆菌门（Fusobacteria）等。治疗时令患者成左侧卧位，通过肠镜在回肠末端和盲肠部分别注入粪菌液，儿童的注射体积为25～50 mL，成人的注射量为100～150 mL，注射完后取出肠镜，使患者保持右侧卧位，同时在恢复室观察1 h，必要时可以给患者止泻药或在准备进行 FMT 之前服用止泻药，防止粪便样品流出［12－13］。此外也有以口服胶囊或鼻饲的形式注入。

2 临床运用

2.1 金汁/人中黄的临床运用举隅 古代人对金汁/人中黄的运用颇多，如《肘后备急方》：“饮粪汁一升，即活。”叶天士《温热论》云：“若加烦躁、大便不通，金汁亦可加入。再如《本经逢源》：“金汁，得土气最久，大解热毒，故温热时行昏热势剧者，用以灌之，下咽其势立减。”又如“（舌）大红点者，热毒乘心也，用黄连、金汁。”《伤寒指掌》［14］治疗狂乱“胃热乘心，可用大黄黄连泻心汤，……，甚者锉入犀角末、金汁”等。 《本草汇言》［15］谓金汁：“凡一切火毒、疔毒、丹石药毒、野草毒、菌毒、百虫诸毒等，并皆疗之。”而人中黄，性寒凉，味甘，归心、胃经；具有泻火解毒，清热凉血的作用。多用于治疗食积、痰火、五脏实热、阳热毒狂、痘疮血热等疾病。 《本草纲目》［16］曰“丹毒，黄龙汤饮二合，并涂之，良。”《张氏医通》［17］中还有用人中黄治大头瘟的记载，《松峰说疫》载用人中黄治疗狂乱，《验方新编》［18］记载凡是药物及食物中毒，急温水冲服人中黄。周世明用中药制剂（草果、人中黄、地骨皮等）治疗乙肝94例，总有效率达91.37%，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）转阴率达 62.65%［19］；用加味胃灵丹（海螵蛸、羌活鱼、人中黄等）治疗慢性胃炎192例，治愈率为87.5%［20］。

2.2 临床应用及前景分析

2.2.1 肠道疾病 在临床上，FMT运用最成功的是治疗艰难梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）［21］。微生物总体多样性降低的环境容易发生艰难梭菌定植及产生毒素，形成临床显著的CDI。以往肠切除术是治疗此类疾病的金标准，然而术后的致死率也接近50%，现在更多的证据显示，FMT比肠切除术更有效［22］，其作用机制是恢复健康菌落的细菌如拟杆菌和厚壁菌，重建对难辨梭状芽孢杆菌等有害菌的抑制作用。相比传统治疗方法，其对CDI的治愈率可提高5%～15%。随着研究的深入，越来越多的证据支持FMT用于治疗严重的或者是复杂的CDI。目前FMT已被美国胃肠病协会推荐用于CDI的复发治疗［23］。

另一个采用FMT的疾病是炎症性肠病（inflam⁃matory bowel disease，IBD）。和健康人相比，IBD微生物组成成分和多样性有明显差别。通过移植大量健康的细菌进入疾病胃肠道恢复微生物的微妙平衡被认为是治疗IBD微生物失调的自然疗法［24］。系统评价显示FMT治疗急性IBD可以使76%的患者停止服用IBD药物，63%的患者可以减轻症状［25］。FMT治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的RCT实验显示，和安慰剂对比，其对疾病的改善率为25%～27%。 但也有 RCT 研究［26－27］显示，FMT 组合对照组患者的症状变化不明显。此外，虽然FMT可以重建CDI肠道微生物竞争性抑制艰难梭杆菌，但IBD中宿主与菌群之间的相互关系似乎更加复杂。因此采用FMT治疗IBD疾病还需要更多的研究和证据支持。

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是非常典型的胃肠道功能紊乱性疾病，一项单中心研究［28］显示，采用FMT治疗IBS可以使69%的患者的症状得到缓解或减轻，遗憾的是达到长期治疗目的的患者只占46%。

此外，其它肠道疾病如慢性肠梗阻（chronic intes⁃tinalpseudo⁃obstruction， CIPO）［29］、慢性传输性便秘（slow transit constipation， STC）［30］等在 FMT 治疗后，其疾病症状的改善率分别为44.0%和52.5%。

2.2.2 非肠道疾病 FMT还被用于治疗肠道以外的其他疾病。Rebello等［31］报道一名38岁斑秃的男性患者，顽固性脱发近10年，大便检测显示艰难梭菌的聚合酶链反应阳性，使用甲硝唑或万古霉素治疗后症状没有改善，并出现复发的情况，给予FMT持续治疗后，CDI症状得以解决，同时在8周后的随访中，顽固性脱发问题也得到改善。另有报道显示，克罗恩病患者经过FMT治疗后，不仅肠道疾病得到好转，而且脱发症状得到明显缓解。此外，FMT还被用于治疗肝性脑病。Tandon等［32］研究FMT用于治疗肝性脑病发现，使用FMT后患者的认知功能提高，其微生态多样性和益生菌丰度均增高，同时FMT引起的严重不良事件比标准治疗组显著减少，肝性脑病复发率达60%的标准治疗组患者需要住院治疗而FMT患者不用。此外，FMT还可以用于治疗代谢综合症［33］，如肥胖、糖尿病等。肥胖群体经过FMT治疗后，发现用瘦的捐赠者的粪便菌群移植给肥胖患者能够提高患者胰岛素的敏感性，肥胖人的体质量稍有减轻、菌群多样性增加［从 （178±62）增加到（234±40）种；P＜0.05］，胰岛素敏感性上升［33－34］。 FMT 也被用于治疗神经精神方面的疾病，比如自闭症谱系紊乱患者（autism spectrum disorder，ASD）常常伴随胃肠道症状，用FMT治疗后其胃肠道症状缓解的同时自闭症行为也得到改善。对ASD患者的菌群分析发现，FMT治疗后的菌群和健康患者非常接近。研究［35］发现慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）患者革兰氏阴性大肠杆菌明显低于正常人，经过FMT治疗后70%的患者症状得到缓解，并且在15～20年的随访中，7名患者完全康复，其余5名患者分别在1.5～3年内没有受到CFS困扰。FMT也用于治疗多发性硬化和帕金森病情绪相关等多种疾病［35］。

3 思考

由上述分析可知，金汁/人中黄是我国古代智慧的结晶，是对生活经验和临床经验的总结，但由于古代医籍记载不够详细、现代运用断层等原因，我们已经不能准确考证金汁、人中黄这些方法具体如何使用，在临床推广方面具有一定的难度。不过，虽然这些方法缺乏现代精准的控制工艺和符合现代观点的临床运用价值，但具有很好的先验意义，如果合理开发和利用，必将造福人类。FMT主要基于现代生物对肠道微生态与人体健康的认识，在精准医学和转化医学的指导下，对特定肠道菌群进行改造和临床运用的主要方法、作用部位、作用机制、使用方法等都相对比较清楚，在临床上也取得了一定的治疗效果。

然而，FMT也存在一些问题，例如，目前对FMT还没有建立统一的肠道菌群标准，实际上对捐赠者应该严格控制，如所有可能的捐献者都要接受严格的医学检查，如果他们曾经在3个月内使用过抗生素，或者如果他们使用免疫抑制剂药物，都应予以排除；还应建立数据详尽的供体库，以便为每名患者提供个体化的治疗［12］。其次，FMT的移植途径有灌肠、鼻饲、结肠镜灌注和口服胶囊，这使得菌群在体内停留的部位以及菌群保留的多少等都略有差异，疗效不易把控，值得深入研究。此外，目前普遍存在的问题是FMT后治疗持续时间短暂，如果要达到长期治疗效果，需要从哪些方面进行提高呢？一些神经系统类疾病或与脑肠轴相关的疾病是否都能用FMT来进行适当的症状缓解或治疗呢？这些问题都需要我们去研究和解答。此外，对FMT的监管也是一大重任，如何在FMI用于治疗疾病的同时，和它对应的管理规章制度也在改进，确保FMT安全、有效、易于接受和研究［36］。如果今后能够对这两者的异同点进行深入分析和比较，并采用现代科学研究方法进行探讨，将会极大地促进传统中医临床实践的现代化和国际化运用。

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