未来医学的五个猜想

王瑞安，郑平菊，贾万钧，邓 飞

（南方医科大学深圳医院：1病理科，2肿瘤科，广东深圳518100；3贵州省遵义市第一人民医院病理科，贵州遵义563003）

1 甲状腺乳头状癌将被重命名，中国每年减少100万甲状腺癌患者

甲状腺癌是近年议论最多的肿瘤。每年的健康体检检出甲状腺癌是高概率事件。业外人员议论的是，某某查出甲状腺癌了。业内的思考与议论则是，怎么突然冒出这么多的甲状腺癌？这些是真的癌吗？如果不是癌，又是什么？这些筛查出来的“癌”能否不做手术切除呢？争论的焦点主要是甲状腺的乳头状癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）。

甲状腺癌主要有四种组织学类型，最常见的是乳头状癌，其次是滤泡型癌，再次是髓样癌，最少的类型是未分化癌。除了未分化癌为高恶性外，其余三种类型恶性度均不高，尤其是乳头状癌。以往的统计认为乳头状癌的比例在70%～80%。近年随着影像技术的进步与健康检查的普及，甲状腺癌的发病率暴增。乳头状癌的比例也达到了90%以上。我国大部分三甲医院的甲状腺癌年手术量都在500～1000以上，是15年前的10倍多。韩国的甲状腺癌的发病率约100/10万人［1］。 据此推算，我国甲状腺癌的年发病率在100万以上或正在突破100万。

PTC形态学特征鲜明——细胞核泡沫状、拥挤，有核沟，可见假包涵体，常有钙化的砂粒体。超声影像可以发现小至0.3 cm的微小乳头状癌。无论对超声影像医生还是病理医生，PTC的诊断都不困难。直径1.0 cm以下的PTC称为微小乳头状癌。

PTC常伴有颈部淋巴结的转移。即便是微小乳头状癌，其颈部淋巴结转移也高达40%左右。小至直径0.4 cm的PTC也常见淋巴结转移灶。吊诡的是，与大部分的恶性肿瘤不同，PTC的淋巴结转移并不影响患者的长期生存。

超声影像的进步和健康检查的普及带来了很多问题。PTC发病率的暴增就是其中之一。从“早期诊断，早期治疗”的双早方针的目标来看，这本应带来肿瘤发病率至少是死亡率的下降。但遗憾的是，除了发病率的上升，死亡率没有任何变化，至少在韩国的统计如此［1－2］。本来，甲状腺癌的死亡率就不高，死于PTC的就更为罕见，虽然并非不存在。韩国从15年前的每年3000例甲状腺癌手术到近年的每年40 000例手术，死亡率仍然徘徊在每年300例左右［3］。从统计学上看，这是一个典型的由肿瘤普查导致的过诊断和过治疗的例证。

这种过治疗的代价是巨大的。按每例3万元的外科治疗计算，我国甲状腺癌每年的住院治疗费用就达300亿元以上。患者个人负担的终身服药、定期检查经年累积又是很大的一笔费用。经济花费之外，手术治疗是对患者人身的一个很大伤害。首先，麻醉有意外。全世界范围的平均麻醉意外几率是1/20万。计算下来，我国每年有5个左右的甲状腺癌患者因手术中的麻醉意外死亡。更高几率的伤害是喉返神经的损伤。喉返神经支配喉头肌肉的运动。单侧损伤导致同侧的声带麻痹，声音减弱50%。双侧喉返神经损伤导致双侧声带麻痹，声门紧闭，危及生命。通过手术处理，度过危险期后将导致彻底失音。可怕的是，这个比例并不太低。单侧喉返神经受损的几率是2%，双侧同时受损的几率是0.9%。从统计的角度看，双侧受损的几率有点诡异，严重偏高。如果完全随机，双侧同时受损伤的几率是2%自乘，约为4/10 000。这显然并非完全随机。由于解剖的变异和病变组织造成的喉返神经与组织的黏连，双侧喉返神经同时受损的机会增加。这样可以估计出，我国每年因甲状腺癌手术导致的哑巴或暂时的失音可能在400～9000人之间。

对PTC这种生长极为缓慢的“懒癌”，可否不手术呢？支持这一想法/提议的医生为数不少。问题是，诊断了“癌”，哪名外科医生敢不给患者开刀切除肿瘤呢？哪名患者又能“带癌”安心睡觉，安心吃饭呢？那么，可否不诊断癌？可是标准在那摆着，你这个病理医生不诊断癌，其他医生也会诊断癌。“好心”的你回头就会吃官司，还准输。

问题的关键在于“乳头状癌”这个名字能否改一改。虽然美国在气候问题上不负责任，但医学上还是居世界的领导地位。可是美国这方面的问题却并不太大。中、韩等国甲状腺癌发病率的暴增由健康检查的频繁普查导致，美国保险公司不提供甲状腺癌的筛查服务。所以，美国没有这方面的压力。但美国这方面也并非毫无所为。前两年，把包膜完整的“滤泡型乳头状癌”按照滤泡型腺癌的标准，改称为“低度恶性潜能，具乳头状癌核特征的肿瘤”，不再定位为癌［4］。可惜的是，这是不彻底的改革。或者说是很小的进步。这种类型的肿瘤占比很小［5］，大部分的PTC并没有包膜。并且也有人反对，因为这种包膜完整的肿瘤淋巴结转移的几率并不低［5］。

不知韩国学者是否想过把PTC改名的问题，仅提出不要做甲状腺癌的筛查，要医生把超声探头离甲状腺远一点［1］。这样，看不到就心不烦。看不到就不存在，唯心主义的做法确有实用之处。偏偏这种做法在中国行不通。我们的哲学是唯物主义，医生的超声探头没有禁区。

这样看来，把PTC改名的责任可能历史性地落在中国学者的肩上。我们相信，就在不久的将来，甲状腺乳头状癌的“癌”会被“瘤”取代。对于绝大部分患者，即便有颈部淋巴结的转移存在，也未必一定要手术。需要手术的情况是美容的必要以及压迫气管血管等医学必要情形。

2 幽门螺杆菌被用于治疗胃食管反流

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）发现于20世纪80年代初，发现者为两位澳大利亚的科学家Warren和Marshall，后来获得了诺贝尔医学奖。

Hp的发现使消化医学取得了巨大的进步。在Hp发现前，慢性胃炎的治疗几乎没有办法。消化性溃疡的治疗很多是靠胃大部分切除，即切除3/4的远端胃。而且，这两种病在发展中国家是发病率很高的常见病。有意思的是，我国学者早在20世纪70年代就发现抗菌药物如庆大霉素和呋喃唑酮对消化性溃疡有较好的治疗作用，但并未深究其内在机理。樊代明院士在20世纪80年代初就曾在显微镜下观察到胃粘膜细胞上的“毛毛虫”样不明小豆点，向人请教被告知是污染。在与樊院士看到“毛毛虫”的同一时期，澳大利亚的Marshall与Warren也在观察到小豆点的基础上，分离培养了这些“毛毛虫”样的小豆点，将之命名为幽门螺杆菌。Marshall喝下了培养出的菌，在自己身上验证了Hp的致病能力。文章于1984年初次在Lancet发表［6］。但并未像后人所称的那样，一经发表立刻引起轰动，而是经过了多年的沉寂，而后引起广泛关注。

除了与慢性胃炎、消化性溃疡有关外，Hp最主要的危害是增加患胃癌的几率。有的研究者甚至声称Hp对胃癌发病的贡献度达到近90%［7］。但这种说法有些言过其实。比如，中国南北方的胃癌发病率相差很大，但Hp的感染率却相近。中国的胃癌发病率是美国的5倍，Hp的感染率相差远小于发病率的差别。总体上看，我国成人Hp的感染率约为65%。

除了上述三大危害外，Hp还可能导致一些其它疾患，如不明原因的湿疹、心动过速、贫血等。某些患者在清除Hp后得到了纠正。应注意的是，虽然Hp可以引起这些疾病，但不能反过来认为所有疾患均由Hp引起。实际上，可能仅仅是很小一部分与Hp有关。看到了Hp这么多的危害，是不是有Hp感染必除呢？倒也未必。对于清除Hp治疗，临床有确定的指南，如消化性溃疡、比较严重的胃炎、胃癌、胃的粘膜相关淋巴瘤等。单纯的慢性浅表性胃炎无症状者，没有必要做Hp清除治疗。胃食管反流性疾病（gastro⁃esophageal reflux disease， GERD）曾被认为是清除Hp的适应症，现已不再在列。

GERD与Hp的关系是个很有意思的问题。实际上，GERD患者的Hp感染率远低于普通人群，约为普通人群的1/4。原因是Hp能够增强贲门括约肌的张力，减少胃食管反流。不少要求治疗Hp感染的患者，在治疗后出现严重的烧心症状，就是贲门括约肌张力下降导致的胃食管反流，胃液对食管粘膜上皮的腐蚀造成。随着Hp清除治疗的普及，胃食管交界癌即贲门癌和食管下端癌的发病率上升。

任何事物都有两面。Hp不能单纯看为魔兽，或者说魔兽也有做好事的时候。问题是能否利用这个Hp为患者做些好事。肠道细菌被用来移植到患者肠道治疗疾病已被广泛接受，也比较容易接受，毕竟肠道本身有很多的细菌。我们能让患严重反流性食管炎的患者人为医疗感染Hp来治疗其疾患吗？很多医生对这个想法感到恐惧。这种恐惧主要是长期以来对Hp的渲染所致，无论科学界还是公众科普，都没有理性来看。GERD患者的主要矛盾是食管的病变，这种病变也是十分痛苦，发展成癌的比例也不容忽视。Hp感染如能纠正这些患者的胃食管反流，不仅可以减轻其痛苦，也可以大大减少癌变的机会。至于Hp的长期驻存危害，这些患者不过是从未感染的1/3人群更换到了更大的2/3的感染人群中。最坏的情况下，还可以把这些Hp清除。

更进一步的问题是，Hp增加贲门括约肌张力的机理是什么？是其本身的代谢产物，还是活菌的作用？如为前者，可否将体外生长的Hp裂解制成药物口服治疗GERD呢？这样即可以达到治疗目的，也减少了患者对Hp感染的恐惧。

3 激活“癌基因”治疗肿瘤

肿瘤是癌基因的异常激活和抑癌基因的失活引起——这是过去几十年科学界的信条。虽然未必正确，但确实深入人心。设法抑制被激活的癌基因是这些年精准医学治疗肿瘤的不二法门。一个听来荒唐，但不无可能的治疗途径是——激活某些异常高表达的“癌基因”。

任何事物有两面，但科学有局限和片面性，常常看不到事物的另一面。如洋地黄类正性肌力药物长期被用于治疗心衰，负性肌力药物β受体阻滞剂类则在心衰时被视作禁忌类药物。但现在反过来了，β受体阻滞剂在心衰时应用，而正性肌力的洋地黄则不提倡使用。道理很简单，累了就应该充分休息，不能打兴奋剂加劲跑。

肿瘤治疗是否可能也来个大反转呢？完全可能。这有点类似中国的儒道两家的不同思想路线。比如治水，儒家的办法就是“堵”，不管堵住堵不住。堵不住我也要挡一挡，也就是“中流砥柱”思想。而道家的思想路线是“疏”。既然堵不住，又何必堵？顺势而为，在上游开渠把水引走岂不更好。生命的第一原则是生存。肿瘤细胞自身也是生命，也要“拼命求生存”。现在治疗肿瘤的策略一门心思让肿瘤细胞“死”，肿瘤细胞只能想方设法“活”。我们让肿瘤细胞凋亡，“活得时间短一些”，肿瘤细胞就“繁殖更快一些”，否则不存。反之，如果我们设法让肿瘤细胞活长一点，肿瘤细胞的生存压力就减小，繁殖就会少一些，生长慢一些，转移晚一些。这符合生物相对论，也就是“寿命——繁殖力反向运动”原理。

实际上，分子实验医学早就证明这种设想是可能的，只不过人们还没有理解，视其为“悖论”。比如，Bcl⁃2 因抑制凋亡而被认为是“癌基因”［8］。 但人为让Bcl⁃2过表达可有效抑制肿瘤细胞的生长，在转基因鼠也能抑制DMBA诱发的肿瘤。Bcl⁃2在绝大部分肿瘤的过表达也让患者生存更久［8］。更有一个例证，虽然难以置信，但读者自己可以查证。治疗乳腺癌的抗HER2抗体Herceptin并非抑制HER2，而是有一定的激动HER2作用。我们猜想，在不远的将来，可能有更多的激活“癌基因”的抗癌药物问世，给患者带来福音。

4 抑制免疫治疗肿瘤

免疫与肿瘤的关系是现代肿瘤学的重大主题，自然有很多的罗生门。所谓罗生门，故事起源于日本的小说和电影，其思想是每个人都站在自己的立场说话。

肿瘤与免疫的罗生门是，免疫学家以及相关的工作者、开发商都想利用机体的抗肿瘤免疫反应治疗肿瘤。这类研究吸引了众多的投资，发表了海量的论文，也获得了大量的政府和慈善基金的资助。在人类抗肿瘤的战争经历了反复的挫折之后，免疫学似乎已成为最后的希望。可叹的是，人们总是不愿看到问题的另一面——免疫反应在机体的表现就是炎症。而炎症促进肿瘤的发生发展又是科学界公认的。免疫抑制肿瘤，炎症促进肿瘤，这两个命题都被人们接受。但免疫反应基本上可以与炎症画等号。哲学家康德提出的二律背反在这里出现了绝佳的例证，打破了科学界不存在二律背反的说法。但这个二律背反显然是不可能长久存在下去的。通过免疫反应抑制肿瘤只是人们美好的愿望。迄今为止，这一领域的进展实在差强人意，包括获得诺贝尔奖和拉斯克奖的治疗策略。无论舆论、演讲和SCI论文怎么讲，迄今还没有展示最关键的证据——大宗病例对照研究的总生存（overall survival， OS）获益。

有意思的是，肿瘤免疫的最早发现者Prehn教授半个多世纪以来一直坚持认为免疫反应促进肿瘤的发生和进展，肿瘤的发生离不开免疫［9］。他认为应该通过抑制免疫来治疗肿瘤［10］。

怎么解释这个悖论呢？对肿瘤的认识上有个重大的误区，就是“肿瘤细胞的繁殖力是不变的”这样一个前提。这个前提没人明说，它存在于人们的心里。免疫反应把肿瘤细胞杀死，或多杀几个肿瘤细胞，肿瘤就会消失或生长变慢。但事实上，这个前提并不存在。肿瘤细胞的繁殖力与所有生物一样，是可变的。

对繁殖力的可变性，科学界的认识有较大的欠缺。生物相对论在理论上解决了这一问题，就是繁殖力与寿命的反向运动。我们用两个例子说明。灭鼠的专家曾经发现，灭鼠时母鼠每窝的产仔量会增加。而随着人类平均寿命的延长，人类的生育率和生殖能力都在显著下降。相反，在战争环境，如乌克兰东部的战火让40岁以上的生育率增加了一倍。

肿瘤细胞的繁殖力是否也可变呢？当然是。这就是为什么肿瘤常常越治恶性度越高。这仍然是生存第一的生物学法则起作用。免疫细胞杀死肿瘤细胞不假，但没有全部杀死，刺激了幸存的肿瘤细胞更疯狂的增殖与转移，否则这些肿瘤无法生存。不难看出，在这一原则下，免疫反应与炎症对肿瘤发生、发展的影响得到了统一。抑制免疫、抑制炎症都是治疗肿瘤的选择。

其实，肿瘤患者最常用的药物之一——糖皮质激素就是最著名的免疫抑制剂。另一个免疫抑制药物——雷帕霉素，也被发现有利于肿瘤患者的生存［11］。只不过囿于理论的限制，人们仍然怀抱琵琶半遮面，不愿承认免疫抑制剂在肿瘤治疗的作用。

5 肿瘤理论彻底被重写——致癌物名单彻底更换

“肿瘤是基因突变的累积所致”——这是很多文章的开头语，是半个多世纪以来科学界的信条。这一理论称为体细胞基因突变理论（somatic mutation theory，SMT）。但随着研究的深入，积累的矛盾逐渐增多，越来越多的科学家对这一信条产生怀疑，以至于近年有人提出了“没有假说的研究”（hypothesis⁃free study）。理论，假说也。没有假说，就等于没有任何理论的指导，“摸着石头过河”。但即便摸着石头过河也需有一个方向。如果连个方向都没有，很可能过不了河，淹死在河里。

肿瘤基本理论的危机是多方面的。基因突变累积的基础上通过自然选择产生超级克隆，不死、抗凋亡，还不断增殖，其结果必然是基因突变越多，肿瘤越恶。但事实却恰恰相反。大部分肿瘤细胞基因突变与患者预后相关，且突变多的患者预后好于突变少的患者。这一事实在数年前北京大学肿瘤医院的吕有勇教授就已经发现。之后的几年内，有不少的争议，多数研究人员并不相信，但现在已经是学界的共识。

SMT理论的另一症结是这个理论根本讲不通。实际上，这一症结正是达尔文进化论的症结。哺乳动物肿瘤细胞的基因与哺乳动物自身一样，都有30亿个碱基对。其随机突变的变量组合是4的30亿次方。在这样的基础上选择，怎么选？更有一个逻辑难题是，选择的标准是什么？如果回答繁殖力强，则问题之一是，繁殖力越强则对环境、宿主机体的破坏力越强。作为选择的主体，机体为什么要做对自己不利的选择呢？人类基因组完成后十几年不断的大批量肿瘤反复测序与生物信息学研究都没有发现哪个基因或哪组基因的突变是肿瘤发生的原因。

肿瘤理论的危机还表现在更高的层次——组织病理模型上。人类的恶性肿瘤约90%为上皮起源的“癌”。经典的癌发生模型是，上皮细胞发生基因突变并不断累积。这些细胞发生恶性转化，在上皮原位增殖，形成原位癌。原位癌经进一步的突变，突破基底膜到达间质，形成浸润癌。但我们发现这一模型并不成立［12－13］。一方面如上所述，SMT理论自身成疑，原位癌的成因也自然成疑。另一方面，浸润癌并非一定从原位癌发展来［12－13］。 或者说，绝大部分的浸润癌并非来源于原位癌。比如，卵巢癌很多，但卵巢的原位癌几乎见不到。进一步的证据是，大部分原位癌并不发展。比如乳腺的小叶原位癌，诊断后并不需要切除。又比如，在十二指肠，除了壶腹部外，癌极为罕见。但十二指肠的粘膜内癌（原位癌）却时而可见。

除了基因和组织层次的问题外，肿瘤的理论问题也表现在细胞增殖和细胞死亡的层面。细胞生物学的研究阐明了细胞周期的调控细节。不幸地是，人们常常误认为肿瘤细胞分裂失控了，肿瘤细胞分裂快了。事实是，肿瘤细胞分裂并不比正常细胞快，甚至变慢［14］。至于其机制，则仍在黑暗之中。更为不幸地是，我们连阐明其机制的实验都设计不出。

细胞死亡与肿瘤的关系是过去二十多年肿瘤研究的一个大乌龙。由于某些抗凋亡基因在肿瘤中的过表达，人们误认为细胞凋亡的减少导致了细胞总量的增多。于是，抗凋亡被认为是肿瘤的特征之一。但实际上，肿瘤的细胞凋亡是增多的，而且凋亡越多，肿瘤越恶［15－17］。

简单说，肿瘤理论的错误涉及到对肿瘤认识的方方面面。而在错误理论指导下的研究，其可重复性之低也可想而知。早在2012年，Nature曾有文章称，近9成著名实验室发表在高等级杂志的肿瘤临床前研究，关键结果都不可重复［18］。于是，一场肿瘤理论的革命正在孕育之中。我们可以静静地等待，或者积极参与其中。生命科学的理论变革或可带来像爱因斯坦时代那样的机遇。

肿瘤理论的变革将牵动生物科学的最基本的理论——进化理论，也将涉及很多哲学和社会问题。对人们生活的直接影响可能是致癌物的名单要重写了。

致癌物名单是根据基因突变致癌理论而建立，而致突变的能力则是根据Ames实验。Ames实验的原理是利用某些代谢缺陷的大肠杆菌，在致突变剂的存在下能够通过突变修复这些代谢缺陷，从而能在缺乏某种氨基酸的条件培养基上生长。这听起来是个很天才的设计，也确实很实用，产生了很长的致癌物清单。问题是，根据这一实验发现的具有致突变的物质，未必真的致癌。而不能致突变的物质，也有可能致癌。比如，抗结核药物异烟肼在Ames实验有很强的致突变作用，但异烟肼问世半个多世纪，长期服用该药物者不计其数，却未见致癌的报道。这也是基因突变肿瘤发生理论的否定性证据之一。

有意思的是，存在如下一个悖论。如果Ames实验可靠，则Ames其人早该被授予诺贝尔奖。如果不可靠，这份致癌物名单就应该彻底废弃。问题是，倘若废弃这份名单，新名单如何建立，又如何给公众以交代？这份致癌物的新名单，看来还是很遥远的事。好在，再遥远也有到来的一天。高脂饮食被洗却几十年致心血管疾病的污名，不是近几年之事吗？

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