肿瘤微波消融的研究进展
2018-01-16范承启王铁功陈录广陈景瑶陈炳地邵成伟
范承启,王铁功,刘 芳,王 洋,雷 祎,陈录广,陈景瑶,陈炳地,邵成伟
(1第二军医大学长海医院影像医学科,上海200433;2同济大学医学院,上海200092)
1 微波消融的定义
微波消融(microwave ablation,MWA)属于原位消融的一种。原位消融治疗是指在影像学方法CT或超声引导下,利用金属针或电极经皮穿刺抵达靶组织,以直接输入化学能或非化学能的方式局灶性灭活靶组织的微创治疗手段。其中化学能包括无水乙醇和乙酸等,非化学能方式则包括冷冻、射频、微波和激光等。作为现代物理学和医学结合的高新治疗技术,在过去20年内,原位消融技术在肿瘤治疗领域得到了广泛应用[1]。微波消融因具有升温快、热效高、受血流影响较小、患者疼痛相对较轻等优势在临床中受到了越来越多的关注。目前微波消融在远东各国家及欧美部分地区应用较多,主要用于肝、肾、肺、甲状腺等器官的实性肿瘤的消融[2]。
2 微波消融的原理
微波是一种高频电磁波,其传递的电磁能可以被人体组织吸收,进而快速转化为大量热能。在微波电场的作用下,组织产热的机制主要有两种,一种是组织自身的极性分子在高速旋转摩擦中产生热量,另一种是极化离子的不断碰撞将动能转化为热能,但在活体组织内微波消融的机制主要是前者[3]。组织的局部温度在数秒内即可达到100℃,组织内细胞因胞内蛋白质变性和磷脂双分子层裂解而死亡,从而达到靶组织灭活的目的;但实际应用中,局部温度往往控制在50℃~60℃,因为过高的温度会造成组织的汽化和碳化,不利于能量扩散传播[4]。
3 微波消融与射频消融的比较
微波消融、射频消融、激光消融等都属于热能消融,基本原理均是以局部热能积聚促使组织细胞因高热而迅速坏死,只是热能来源的不同而已。微波消融与射频消融的能量输入形式均为电磁能,以形似针的电极经皮穿刺将能量输入靶组织。也有学者认为微波消融是射频消融的一部分[4]。微波电极目前常用的功率是915 MHz和2.45 GHz,而射频电极的常用功率范围为375~500 kHz[1]。两者热能的产生方式稍有不同,微波消融的热能主要转化自极性分子在电磁场内的运动,而射频消融的热能则主要转化自电极周围组织对射频波的阻抗[5]。无论是前瞻研究还是临床应用,微波消融较射频消融升温快这一点已经成为共识。Yang等[6]在牛肝组织上进行微波消融实验,结果提示组织中的水分子能够和微波产生良好互动。随着水分的蒸发和微波在组织中的传播衰减,转化的热能能够更好地积聚在探头周围,促使局部升温更迅速,更高的热效率也意味着单位时间内更大消融范围。
热能消融在技术层面所面临的最大难题被称为热沉效应,即当消融部位靠近血管时,组织转化的热能会随临近血流而散失,从而导致局部升温不够及消融不完全,这在肝脏消融中表现最突出。微波消融的热能转化方式不同于射频消融,即使靶组织毗邻血管,热量也不会受血流影响而过多损失,所以微波消融受热沉效应的干扰较少,热效率也较射频消融高[7]。
在临床的应用中,对微波消融和射频消融的对比研究或许更能说明问题。例如,Huo等[8]收集了2062名肝细胞癌患者,他们分别接受两种消融的治疗。长期的随访发现接受微波消融的患者总体六年生存率高于接受射频消融的患者,但两组患者1~5年的大体生存率、无病生存率及肿瘤复发率等数据比较,差异无统计学意义,提示微波消融较射频消融具有一定优势。Macci等[9]收集了52名肺恶性肿瘤晚期患者,将他们随机分组接受射频消融和微波消融治疗,经过随访后发现他们的生存时间没有明显的差异,即两者的疗效差别并不大。对比观察两组患者消融后6个月和12个月的病灶变化可以发现微波消融组的病灶缩小程度较射频消融组的更加明显,而且在治疗过程中,微波消融组的患者疼痛感更轻,表明微波消融具备一定的优越性。
4 影像学应用和消融范围测量
原位肿瘤消融十分依赖影像学。治疗前的计划制定及风险评估,治疗过程中的肿瘤定位及消融的实时监控,治疗后对预后的评估以及消融灶的长期随访,这些都离不开影像学方法的辅助和引导[10]。目前常用的影像学引导方法为超声和CT。核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)具有较高的组织分辨率,能够清晰显示肿瘤边界、消融范围和邻近的解剖部位,多应用于治疗前风险及消融后疗效的评估。
消融范围大小是消融疗效的直观表现,消融灶通常有清晰的边界,可以通过影像观察,但有时难以准确测量。消融后的组织,其病理结果被定义为“凝固性坏死”,精确测量需依赖组织学染色和免疫组化检查[1]。 利用实验猪肝模型进行的研究[11]表明,依据2,3,5⁃三苯基氯化四氮唑(2,3,5⁃Triphenyl⁃2H⁃tet⁃razolium chloride,TTC)着色的不同可以判别细胞损伤的程度及损伤是否可逆,消融范围可以被精细分为三层:第一层位于探头周围,着色深,呈深褐色,代表细胞完全坏死;第二层在第一层外围,着色较浅,观察后可见其依旧保留正常的细胞结构;第三层在最外围,仅部分着色,代表可逆性损伤。进一步的苏木精⁃伊红(hematoxylin⁃eosin, HE)染色表明,猪肝标本的消融灶第一层中组织坏死较彻底,但在第二层中仍可见部分小叶状结构,且细胞核裂解程度不及第一层。而在第三层中,肝细胞形态保留较好,小胆管样结构仍可辨别。所以有效的消融范围包含在第一层和第二层。
5 应用
微波消融术经过20多年的发展,在我国得到了广泛的应用。2016年的数据显示,全国已有超过500
家医院运用该项技术于临床,明显多过其他国家,主要用于肝脏病变,肺、肾、甲状腺等不同器官病变的治疗[2]。微波消融术在美国也被广泛运用,主要用于肝脏肿瘤,其次是肾脏肿瘤[12-13]。 来自意大利和德国的关于微波消融的报道也比较多[2]。下面我们就微波消融在各脏器肿瘤治疗中的应用作简要叙述。
5.1 肝脏恶性肿瘤 肝脏恶性肿瘤发病率高,原发性肿瘤以肝细胞癌为主[14],继发性肿瘤以结直肠转移瘤为主[15]。肝脏恶性肿瘤是最早应用影像引导下微创消融治疗的肿瘤之一,技术相对成熟。Alexander
等[16]选取了2003~2012年64名患者,总计64个瘤灶,包含了肝细胞癌和肝转移瘤,患者本人拒绝手术或者自身状况不适合手术。他们接受影像引导下微波消融的成功率达到95.3%,肝细胞癌患者的中位肿瘤特异性生存时间为38.3个月,结直肠癌转移瘤患者的生存时间为36.3个月,其他组织类型的转移瘤患者为10.0个月。 Yin等[17]用2年时间对220名肝细胞癌患者进行随访,患者接受CT引导下的微波消融,1年和 2年的总体生存率分别为 95.45%和89.09%,同期的无进展生存率分别为80.90%和74.54%。以上结果均提示微波消融疗效稳定,可以作为无法手术或不适合手术患者的治疗选择。
2005年,研究[18]指出,微波消融能够有效灭活瘤径≤4 cm的肝细胞癌,而瘤径≤4 cm的患者也同样有较好的预后。随着技术运用的日趋成熟和新研究的不断开展,这一界定值有望被突破。Filippiadis等[19]关注了26名肝细胞癌患者接受微波消融治疗的情况,技术难点在于部分肿瘤的解剖部位靠近膈顶、心脏或肝门,整体的瘤径中位数为3.3 cm,个别的瘤径已达到了5 cm。但消融成功率依然能够达到100%,且治疗过程中患者的疼痛指数平均值较低,治疗后也几乎没有出现严重的并发症。同样,Eng等[20]对4年间的33名结直肠癌肝转移瘤患者进行回顾性研究,总计49个病灶,瘤径在 0.5~5.0 cm 范围内,在接受消融后4年的总体生存率为35.2%,4年半的无癌生存率为19.3%。微波消融治疗应用于肝脏恶性肿瘤的疗效和安全性已经得到初步肯定,但目前仍缺少对于微波消融和手术后的肝癌患者长期病程转归的前瞻性随机研究,原因为肝细胞癌患者往往伴随严重的肝硬化,多半不适合进行手术[21]。
5.2 肺恶性肿瘤 肺内肿瘤只有20%的病例能够经手术切除,但将微波消融应用于肺内肿瘤的尝试出现得相对较晚[2]。从不同的研究报道中不难看出,无论是原发的非小细胞肺癌,还是肺部转移瘤,消融治疗后出现的局部肿瘤进展是主要难题。将中外学者不同研究报道的数据汇总,我们发现消融的成功率可达到100%,患者的三年整体生存率波动于14.3%~57.0%[22-25],有统计的局部肿瘤进展率为 16.13%和19.1%[22,24],没有出现局部肿瘤进展的患者三年生存率可达74.0%,一旦出现局部肿瘤进展,患者三年生存率可低至9.8%[24]。通过对数据进一步分析得出,病灶瘤径>4 cm 提示较差的预后[22,25],这与肝脏肿瘤的消融数据相类似。病灶瘤径>3 cm的患者和合并有肺气肿的患者复发率更高[24]。
Macchi等[9]归纳总结出一些肺部恶性肿瘤进行微波消融或射频消融的适应症,包括病灶无法经手术切除,患者自身状况不适合手术,对标准放化疗不敏感,3个月内出现心肌感染等。如果是转移瘤患者,还需加上转移灶数目不多于5个以及原发肿瘤得到有效控制等。另外,由于肺部肿瘤毗邻心脏的概率较大,因此,需要保证介入操作过程中的安全性。Carberry等[26]利用猪的模型进行模拟实验,表明微波电极与心脏组织的间距保持在4.4 mm以上是相对安全的,而且与心脏长轴平行进针较垂直进针更安全。综上所述,在传统手术无能为力的前提下,微波消融不失为肺部恶性肿瘤可行的治疗选择,其疗效和安全性有一定的保障。
5.3 肾脏恶性肿瘤 随着影像学检查的日渐普及,肾脏占位的检出率不断增高,且恶性率高[27],微波消融在肾脏肿瘤的治疗应用仅次于肝脏肿瘤[2]。Mohapatra等[28]调研的结果是,关于小肾癌的治疗选择,虽然影像引导下原位消融的使用仍受限,但传统的开放手术和腔镜手术的使用率都在下降,未来肾癌的治疗很可能实现个性化,需根据患者自身情况选择最合适的治疗方式。Yu等[29-30]分享了他们团队在小肾癌患者群体上的临床经验,进行微波消融的患者,肿瘤的转归较好,自身肾功能得到保护,术中出血量少,微波消融优于根治性肾切除术及腹腔镜肾切除术。这也是目前有关微波消融与其他治疗方式在肾癌治疗中直观比较的仅有报道。肾脏行微波消融的疗效和安全系数在其他研究中也得到了进一步肯定。Klapperich等[31]随访观察96名肾癌患者,共计100个经活检证实的T1a期肾细胞癌病灶,瘤径均值为(2.6±0.8) cm,消融成功率为 100%,预估肾小球滤过率没有改变,手术相关及消融后的并发症少,仅有一例出现复发。另外,3年的原位无复发生存率、癌症特异性生存率和总体生存率分别为88%、100%和91%。Chan等[32]对62名在全麻下施行微波消融的肾细胞癌患者,共计82个病灶,瘤径均数为26.6 mm,消融成功率为92.9%,并发症发生率仅为4.8%,2年的无瘤生存率和总体生存率分别为95%和97%。目前国内关于微波消融在肾细胞癌方面的应用研究的报道较国外更多。
5.4 甲状腺结节 需要说明一点,甲状腺结节是包括经由超声或CT检出的甲状腺占位性病灶和形似占位性病灶,常见的形似占位性病灶就是结节性甲状腺肿。虽然通过超声检查发现甲状腺结节的比例可达70%,但其中恶性的比例并不高[33],所以在叙述时将其概括称为结节,各类研究报道也都以良性结节为主。如今,超声引导下的甲状腺结节微创治疗已取得较大突破,这其中也包括微波消融。Wang等[34]收集了110名确诊为甲状腺实性结节且甲状腺功能正常的患者,在他们接受微波消融治疗后进行随访,6个月后和1年后的肿瘤体积减少率分别为(48.4±15.1)%和(74.6±10.9)%,1 年后只有 16 例出现复发。 Cheng等[35]随访观察603名接受超声引导下微波消融的甲状腺结节患者,共计664个结节,消融前最大直径为(2.92±0.93) cm。 消融后 3 个月、6 个月、12 个月和随访结束的结节直径分别为(1.96±0.92) cm、(1.51±0.92) cm、(1.25±1.19) cm 和(1.34±1.17) cm,术后并发症发生率也较低。同时,该团队还对比了微波消融与射频消融应用于甲状腺结节的临床疗效,两者差异不大。由此可见,超声引导下以微波消融和射频消融为代表的热消融可以有效替代颈部手术来治疗甲状腺结节。
5.5 其他脏器恶性肿瘤 微波消融还被应用于其他一些脏器恶性肿瘤的治疗,研究报道相对较少。脾脏作为人体免疫器官,有一定的概率发生转移性肿瘤,临床上的常规治疗手段是行脾切除。脾脏与肝脏相似,都属于血供丰富的实质性脏器,所以受热沉效应影响小的微波消融相对射频消融更具优势[7]。由于脾脏转移瘤的发生率不高,因此相关的文献报道较少。Yu等[36]报道过4例接受微波消融的脾脏转移瘤病例。 在平均(22.0±17.1)个月的随访中,病灶均逐渐消退,其中出现了一例新的转移灶,也成功接受了二次消融。术后生存中位时间为22个月。目前尚未见微波消融应用于乳腺良性肿瘤的报道,Zhou等[37-38]报道了将微波消融应用于乳腺癌的相关研究,在41名最大瘤径达到3 cm的患者群体中,微波消融的成功率为97.3%。而在另外12名最大瘤径仅2 cm的患者群体内,消融成功率达到了100%。同时,也遇到了难题,那就是即便使用了局部麻醉,整个消融过程仅需要3 min,但仍有患者因无法耐受疼痛而未完成消融。所以要将微波消融大规模应用于临床还需进一步优化治疗方案。另外我们还找到微波消融应用于骨样骨瘤的研究报道[39],骨样骨瘤是一类良性肿瘤,或许未来微波消融也可以替代小型骨科成形手术。
6 并发症
微波消融常见的并发症有疼痛和消融后综合征,还有与消融部位相关的并发症,比如与肺部的消融相关的并发症包括气胸和胸膜渗出,以气胸常见;与肝肾消融相关的并发症包括腹水和腹腔积血,但都相对少见[1]。与消融部位相关的并发症也包括毗邻结构的继发性损伤,譬如肾脏消融后的血尿,输尿管损伤导致的尿路梗阻[31],譬如甲状腺消融后喉返神经受损导致的声嘶,交感神经受损导致的霍纳氏综合征[34-35]。还有个别患者接受肝脏部位的消融术后出现转氨酶升高的现象[16]。当然这些并发症发生率都很低。
6.1 疼痛 疼痛是每一种原位消融术都可能存在的并发症。例如毗邻胸膜的肺部病灶以及肝包膜旁的病灶较为敏感,在消融过程中疼痛更加剧烈,部分患者甚至不能耐受。疼痛也可能持续到消融结束后的一段时间,部分患者在消融后的疼痛感能维持2周。相对而言,临床上微波消融治疗过程中的疼痛较射频消融明显要轻。
6.2 消融后综合征 消融后综合征也是常见的并发症,表现为低热、恶心、呕吐等身体不适,但大多能够自然消退,与消融范围的大小以及患者的自身状况和心理情况有关。大多数患者在消融术后的2~7 d内会有不同程度的不适,也可能持续2周以上。
6.3 气胸 气胸是肺部消融后的最常见并发症,表现为气急和胸闷。文献报道的气胸发生率为12.5% ~32.0%不等[22-23,25],气胸的发生与肿瘤的瘤径、组织类型以及消融时间均没有关系。轻微的气胸患者可以给予吸氧以安定呼吸保证供氧,危重的气胸患者则需要置管引流。但气胸也可以被合理利用,用于缓解其他并发症(比如疼痛)。Hou等[40]应用人工气胸的方法有效降低了胸膜下肿瘤患者消融术中可能出现的剧痛,同时还提高了疗效,使得消融成功率达到100%。
7 展望
微波消融术应用于恶性肿瘤治疗相对于手术的优势是微创、费用低、并发症少以及患者耐受性好等。就微波消融的技术层面,提高微波消融的热效率是目前研究的一个突破点,不少研究聚焦于构建一种有效的热增敏剂以增强微波消融的热效率,或是扩大有效消融范围。构建热增敏剂的基本思路是以纳米材料为载体包载具有热增效作用的极性离子(或分子),要求具有较好生物相容性和较低毒性。由于消融的目标是已经确定的靶组织,大多为肿瘤,所以热增敏剂还可以修饰特定的生物分子以便靶向定位到消融目标上。目前见于研究报道的试验性热增敏剂有包载离子液的聚多巴胺纳米粒[41],搭载金属钛的尿素甲醛微囊[42],以及搭载非放射性氯化铯的聚乙烯纳米粒[11]等,它们在各自的实验动物模型中均展现了较好的生物学和物理学特性,但还没有哪一种试验材料能够展现出特别优越的特点,仍有待进一步深入研究。
综上所述,微波消融术在恶性肿瘤的治疗上有着广阔的应用前景。虽然目前该技术的应用仍受到限制,并存在一定风险,需要更多临床数据的支持,但是随着技术不断革新和突破,此类微创治疗术必将为肿瘤治疗开拓出新的天地。
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