深静脉血栓形成后综合征的研究进展

李亚晶，原标，李春民

下肢深静脉血栓（DVT）形成是临床常见的静脉疾病，急性期表现为下肢肿胀、疼痛，及血栓脱落引起的致命性肺栓塞（PE）；慢性期表现为肢体肿胀明显、酸痛和沉重，静脉性跛行、静脉曲张、皮炎和难治性溃疡，称为血栓形成后综合征（PTS），严重影响患者的生活质量。普通人群DVT年发病率约为1‰～3‰。有研究表明20%～50%的DVT患者发展为PTS，5%～10%发展为严重的PTS[1,2]。预计2050年美国静脉血栓（主要是DVT）的患者数目将是2006年的2倍，因此，提高DVT预防和治疗水平对减少PTS至关重要[3]。

1 PTS的机制与诊断

PTS的发生机制目前尚未完全明确。既往研究表明，静脉回流障碍、静脉倒流或两者共同作用可能是引起PTS的主要病理生理变化。无论上述何种因素占主导，均可导致下肢运动时发生静脉高压。因此，升高的静脉压力应是PTS发生的中心环节。为了解发病机理和触发机制的动物模型，一项研究[4]中通过建立股浅动静脉瘘成功的建立了大鼠股静脉高压模型，大鼠患肢股静脉铸模后3周，其管径明显扩张，瓣叶关闭不全，并显露出回流障碍、倒流的现象；在大鼠病变静脉壁及瓣膜中检测出高表达的炎症标志物，如P-选择素、ICAM-1及白细胞（单核、巨噬、T细胞）的高表达，后者与静脉压力的高低呈一定相关性，静脉高压可能通过激活管壁、瓣膜的炎症反应引起组织结构重塑。目前，尚无PTS的单一实验诊断“金标准”。临床上诊断PTS主要根据DVT患者的症状和体征，认为Villalta's评分法最适合定义PTS和界定其严重程度。但Villalta's评分法的局限性在于，可用以评定DVT发生后是或否PTS及其严重程度，却不能反映是静脉阻塞还是血液逆流造成；其次，Villalta's评分是在病程某一时间点得到的，在病程的不同时间点，Villalta's评分的结果可能不同。

2 PTS的预防

2.1 预防DVT的复发预防PTS的最佳方法是预防DVT的复发。对有DVT发生风险的高危人群，应按照循证医学指南中推荐的方法进行系统性的血栓预防来防止DVT的发生。此外，由于同侧肢体复发性DVT是PTS的重要危险因素之一，为降低DVT的复发率，在初发DVT患者的治疗中，应给予足量抗凝并确保足够疗程。一项包含了244例DVT患者的研究[5]中，大部分应用维生素k拮抗剂3个月（INR 2.0～3.0），少数在亚治疗范围（INR＜2.0），后者与前者相比有3倍发展成为PTS的风险。结果表明患者抗凝强度的差别可对PTS的发生产生较大影响。

2.2 弹力袜循序减压弹力袜可减轻水肿和改善组织微循环，虽然相当一部分研究支持使用弹力袜可降低PTS的发生率和/或严重程度，但也有荟萃分析[6]表明，加压袜不能预防PTS。最近Jayaraj等[7]的RCT研究显示梯度压力袜的应用并未减少患者PTS的发生率。此外，最近Kahn等[8]进行的SOX试验挑战了弹力袜（ECS）的积极作用，结果显示，对比安慰剂袜，在血栓后综合征的预防上，ECS未展示任何效益。但这个试验所纳入的患者依从性较差，只有56%的患者每周穿弹力袜超过3 d，该研究显示的关于依从性差的问题，可能是由于局部刺激和美观等原因造成的。2016年的一篇荟萃分析[9]总结指出，建议放弃ECS预防PTS是不合理的，因为现有证据指出ECS能够预防PTS、减少其发生率，也有证据显示的结果与其相反。我们需进一步研究来识别和定义PTS的风险指标。基于多项研究，美国胸科医师协会（ACCP）指南中推荐对于急性症状性近端DVT患者，应佩戴踝部压力为30～40 mmHg的弹力袜至少2年，如患者已出现PTS症状，则需延长弹力袜佩戴时间[10]。但最近有研究提出个性化穿戴ECS，减少弹力袜穿戴时间。OCTAVIA研究[11]指出穿弹力袜12个月对比24个月，对PTS的预防并无劣势。518例患者中，穿弹力袜12个月后停止的患者PTS发生率为19.9%（51/256），持续穿弹力袜24个月的患者PTS发生率为13.0%（34/262）。荷兰一项125例参与者的前瞻性队列研究[12]中，建议基于Villalta评分系统和超声发现可针对患者个性化设定ECS治疗，从而有效缩短弹力袜穿戴时间，减少依从性差等问题。

2.3 血栓清除治疗急性DVT研究显示，急性DVT如只单纯抗凝治疗，大量血栓则残留在静脉腔内，导致瓣膜破坏及静脉返流、静脉高压，最终形成PTS。一项研究显示[13]，溶栓联合肝素治疗急性DVT与仅用肝素比较，可获得较高比例的静脉再通率，且较好保存了静脉瓣膜的功能。在最短时间内快速恢复静脉通畅或许可保存静脉瓣膜功能并防止PTS的发生。DVT的腔内血栓清除包括导管接触性溶栓（CDT）和经皮血栓机械清除术（PMT），CDT直接通过带侧孔的溶栓导管接触血栓后喷洒溶栓药物，一般为尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA），同时给予肝素抗凝治疗，经3～7 d后，达到溶栓目的；PMT则是通过机械作用，将血栓打碎后抽吸出来。国内目前的应用器械包括Angiojet和Aspirex。腔内血栓清除方法包括：①CDT；②PMT；③PMT+CDT；④CDT+PMT。2016年ACCP推荐更新中提出[14]对于急性近端DVT的治疗应首选单纯抗凝治疗，对有高度出血风险及预防PTS发生的患者，可用CDT和PMT进行治疗（证据级别2C）。这项推荐较2012年第9版ACCP指南[15]并无改变。导管介导的血栓溶解（CDT），可通过导管将纤维蛋白溶解药物输入到形成血栓的静脉中，从而减少血栓负荷，较全身溶栓治疗更为安全有效。Enden等[16]报道，对于近端静脉DVT，CDT治疗相比单纯抗凝治疗DVT，24个月PTS的发生率显著降低（41.1% vs. 55.6%，P=0.047）。CaVenT研究纳入了来自20家医院的年龄为18～75岁的近端下肢静脉血栓患者，随机等比例分为对照组（弹力袜标准治疗+抗凝剂）和试验组（弹力袜标准治疗+置管溶栓+阿替普酶），目的是为了评估置管溶栓的优势并确定其优势能否持续。该研究的2年结果[16]表明，与常规治疗相比，CDT和PMT治疗可在不影响生活质量的情况下，在一定程度上降低PTS的发生风险。最近，该项研究的5年随访结果[17]已进行公布，共纳入176例患者，其中置管溶栓组87例，对照组89例。结果显示，试验组中37例发生了PTS，对照组则为63例（P＜0.0001），证明置管溶栓治疗DVT患者降低了28%的PTS发生率（95%CI：14～42）。虽然两组在生活质量评分上无明显差异，但由此可认为，对于近端广泛性DVT患者，在标准治疗中增加置管溶栓治疗，可显著预防PTS的发生。一项关于Angiojet治疗急性下肢DVT的研究[18]显示，在329例DVT患者（急性DVT者67%，亚急性DVT者19%，慢性DVT者14%）均接受血栓清除治疗，其中，4%的患者接受单纯机械清除，9%接受机械清除+CDT治疗，35%接受药物喷洒+机械清除，52%接受药物喷洒+机械清除+CDT治疗。结果显示，3、6、12个月的Ⅰ期通畅率分别为93%，87%，83%；全组患者治疗后通畅率可达到96%。根据本研究结果得出，机械清除治疗DVT与单纯抗凝治疗相比，可在短期内获得良好的通畅率，且远期通畅率也可获得较高保证，从而预防PTS发生，降低其风险。

3 PTS的治疗

3.1 压力治疗压缩疗法和使腿部频繁抬高治疗PTS的常用方法。ECS有助于减轻腿部浮肿、沉重和疼痛等症状，但需良好的依从性。指导患者选择适宜尺寸及其压力的ECS，使其早上使用弹力袜，在床上或傍晚时脱下。由护士协助并指导患者及家属穿脱弹力袜，保证出院后能坚持每天穿戴尤其重要。另外，临床上少见但需格外重视的是，应用ECS时，特别是有明显肿胀的患者，挑选适宜尺寸及其压力的弹力袜显得尤其重要，避免应用较松的弹力袜，若其向踝部滑落，则使局部过度受压、出现血供障碍。使用ECS的主要禁忌是症状性外周动脉疾病，如当应用弹力袜时跛行，可能导致病情恶化。如应用膝盖压力为30～40 mmHg的弹力袜感受压力过大，可用更换为20～30 mmHg的弹力袜，有些患者则需压力强度为40～50 mmHg来控制水肿。另有文献[19]指出，用负压力梯度加压弹力袜（PECS）对静脉泵功能比梯度的弹力袜（GECS）效果更为显著，即应用对小腿的压力比脚踝高的长袜，在增加腿部静脉射血分数方面表现出更大功效。30例患者中应用PECS的静脉射血分数增加了75%（95%CI：48.7～101.3），而应用GECS的患者静脉射血分数增加了32%（95%CI：16.8～48.6），（P＜0.0001）。此外相比GECS，PECS更易穿戴，且更加舒适，从而提高了患者的依从性。虽然PECS有益的结果已在体育应用和静脉疾病患者中得到了报道，但目前市场上并无此类设备。其他类型的压缩疗法（如间歇性气压压缩装置），均可用于治疗严重的PTS。

3.2 药物治疗有文献[20]显示一些静脉活性药物（如七叶皂苷素或芸香苷类药物），可在一定程度缓解PTS发生后的症状。然而，由于缺乏大样本的对照试验，静脉活性药物对PTS症状影响的长期有效性和安全性尚未得到评估。其他一些药物如芦丁、羟基地奥司明和去纤维蛋白多核苷酸对于治疗PTS的有效性和安全性亦不明确。另有研究表明，P-选择素抑制剂能适当促进髂静脉再通，维持瓣膜功能，减少静脉壁纤维化[21]。

3.3 手术治疗有时药物难以直接作用于机化的血栓，保守治疗的效果不满意，则常采用手术治疗，包括开放手术和血管介入手术。

3.3.1 开放手术常用方法为大隐静脉交叉转流术（Palma-Dale术），即利用健侧大隐静脉，通过耻骨上腹壁皮下隧道，与闭塞远端的股静脉吻合转流患肢血液。该术式适应症较为严格，限制了该术式在临床中的应用，目前较为少用，其具体适应症包括：①病变仅局限于一侧肢体的髂静脉阻塞；②远侧股浅静脉基本通畅；③健侧髂股静脉包括下腔静脉通畅；④健侧大隐静脉通畅且大隐静脉内径大于4 mm。此外，由于某些原因（如两侧股静脉的端侧吻合角度大、大隐静脉自身管径细、移植静脉受外力压迫），术后可影响血流动力学的稳定及移植血管内早期血栓形成。除大隐静脉转流外，还包括其他转流手术（如股-股静脉转流、股-腔静脉旁路术）。

此外，还有静脉曲张手术（深静脉存在闭塞时，只需注意供血不足的部位）和瓣膜修补、瓣膜移位术、瓣膜移植、瓣膜重建、人工瓣膜及静脉内膜剥脱和/或动静脉瘘建立[22,23]。随着腔内技术的发展，近年来有研究报告[22]指出以手术方式剥脱股总静脉机化的血栓及静脉内膜，同时联合应用腔内技术开通闭塞的髂静脉，对防止长段支架延伸至腹股沟韧带以下导致的再狭窄有较好疗效。治疗的适应症和选择需要针对患者个体情况决定。

3.3.2 介入手术血管腔内治疗血栓栓塞后综合征是可行的，疗效显著。近年来，血管外科腔内技术和材料迅猛发展，血管腔内操作简单、创伤小、并发症少、术后满意度高，因此血管腔内治疗已逐渐取代开放手术成为治疗PTS的首要手段。其克服了传统手术治疗的弊端，可有效开通闭塞髂股静脉，恢复正常的解剖生理通道，在消除下肢回流障碍的同时，逆转病情进展。此外，在静脉系统中，血管壁的损伤或压力梯度的改变可影响血流动力学的稳定及血管内血栓形成，从而导致血管再阻塞，保持良好的血管形态非常必要。基于上述原因绝大多数PTS患者需要植入支架来治疗。2007年，Delis等[24]报道，在髂静脉内进行球囊扩张及支架植入术，开通髂-股静脉，不但有助于解决静脉流出道的梗阻，恢复血流通畅，改善PTS症状，还能改善小腿静脉泵功能，促进静脉性溃疡的愈合。有研究[25]显示，介入治疗PTS拥有良好的近期疗效。Kölbel等[26]对59例慢性髂静脉闭塞行腔内开通植入支架者进行了中期随访，6个月末的临床成功率达83%，25个月时随访初级通畅率为67%，辅助通畅率75%，次级通畅率79%；32个月随访，23%的患者肢体无症状，52%肢体症状较前改善，20%的肢体症状与治疗前相同，6%的肢体症状较治疗前加重；5年的初级、辅助和次级通畅率分别为70%、73%和80%。最近，Lotte等[27]报道了丹麦19例PTS患者应用腔内治疗髂静脉支架植入远期随访结果，平均随访69个月（1～146个月），初级通畅率达89%。其中，16例患者在随访中几乎或全部症状缓解。在这一小群选定的患严重PTS的患者，在局部麻醉下髂静脉血管成形和支架置入术的经验似乎是安全，有效的。该手术显示具有微创性，和良好的远期疗效。

4 小结

综上所述，目前尚需大规模、理想的安慰剂对照试验，评估弹力袜预防和治疗PTS的有效性、最佳时间、强度和使用时间。而血栓清除治疗DVT对预防PTS有着重要意义。虽然近年来介入治疗PTS已逐渐取代开放手术成为主要手段，但由于DVT而继发PTS的患者多年龄较轻，预期寿命较长，介入治疗对PTS疗效的观察仍需长期跟踪。