肾性贫血的发生机制与治疗研究进展

王祎星　马红珍

肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者尤其是维持性血液透析（MHD）患者的常见临床表现之一。CKD患者多伴有不同程度的贫血表现，随着CKD进展，贫血发生率亦随之升高。有数据显示，国内近一半的CKD 3期患者存在贫血，CKD 5期患者贫血发生率高达98%[1-2]，其中糖尿病肾病患者贫血发生率更高，发生更早，程度更重[3]。贫血不但会降低CKD患者的生活质量，增加就医成本，还与CKD进展与发生心血管事件密切相关，随之而来的患者住院率及病死率也会相应升高[4]。因此，有效纠正CKD患者贫血十分必要。本文就肾性贫血的发生机制与治疗进展作一综述。

1　肾性贫血的发生机制

目前认为，内源性促红细胞生成素（EPO）缺乏是导致肾性贫血的主要原因，此外铁缺乏及铁代谢紊乱、尿毒症毒素、炎症和感染、营养不良等因素可进一步加重肾性贫血[5-6]。其中EPO生成不足及铁缺乏致肾性贫血已详述于国内外诸多文献，补充外源性EPO和铁剂是目前临床纠正肾性贫血的主要治疗方案[1-7]。

1.1铁代谢紊乱与铁调素研究表明，铁代谢紊乱是肾性贫血的重要影响因素之一[8]，而铁调素在铁代谢中起着至关重要的作用。铁调素是一种由肝脏合成的小分子多肽激素，它作为一种调节蛋白主要作用于肠道上皮细胞、肝脏细胞及网状内皮细胞系统的吞噬细胞，以调控机体铁代谢过程[8]。铁调素受细胞内储存铁和转铁蛋白结合铁的调节。血清铁调素水平升高可发生于机体储存铁过多、损伤、肿瘤、炎症状态或脓毒血症等情况下[9-10]。CKD患者普遍存在微炎症及铁负荷超载，会刺激血清铁调素表达上调，尤其是MHD患者感染及炎症风险加大，其铁调素水平较正常人明显升高[11]。过高的铁调素水平会抑制肠道对铁的吸收及肝脏和网状上皮细胞系统对铁的释放和输出，致机体铁代谢紊乱，Hb合成减少，加重CKD患者的贫血状态[8,12-13]。

1.2尿毒症毒素研究发现，许多尿毒症毒素可抑制骨髓细胞及红细胞发育，在肾性贫血的发生机制中起重要作用[14]。抑制红细胞生成的尿毒症毒素主要为某些目前血液净化无法有效清除的蛋白结合物质，如多胺、甲状旁腺激素（PTH）、喹啉酸（QA）、炎症因子等。多胺是氨基酸的代谢产物，包括精胺、腐胺、尸胺等胺类，因CKD患者的肾脏对其清除能力明显下降而在体内蓄积。蓄积的多胺可抑制红细胞的增殖过程，加重或导致贫血[15]。有学者认为，PTH作为中分子尿毒症毒素，不但会减少EPO的生成，降低红细胞的寿命，而且会降低EPO治疗的敏感性[16-17]。PTH主要调节体内钙磷代谢，CKD患者随肾功能下降代偿性出现PTH增多。在调节血钙的同时，PTH也使红细胞内的钙离子浓度升高，而高浓度的钙离子会导致细胞膜渗透脆性增加，致红细胞寿命缩短而加重贫血[18-19]。QA也是一种蛋白结合物质，可抑制EPO的产生，使红细胞系集落生成减少，造成或加重贫血[15]。尿毒症毒素种类多样，各类毒素的作用机制仍有待进一步深入研究。

1.3炎症和感染MHD患者普遍存在微炎症状态[20-21]。微炎症可能通过多种途径致肾性贫血：抑制内源性EPO的合成，抑制铁的吸收和利用、升高铁调素水平以致铁代谢紊乱，加速巨噬细胞对红细胞的清除[20-22]。目前临床对微炎症状态尚无理想治疗手段，减轻和控制患者的微炎症状态可能成为临床治疗肾性贫血的新突破点。

2　肾性贫血的诊断及治疗目标

肾性贫血的诊断同WHO推荐的贫血诊断标准（海平面地区、成年人）：男性Hb＜130g/L，女性Hb＜120g/L。CKD患者肾性贫血治疗Hb目标值维持在多少合适？目前临床尚无明确定论。2007年KDOQI指南建议Hb维持在110～120g/L，不应超过130g/L[23]。有研究结果提示，CKD患者经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗使贫血完全纠正较部分纠正未有更多获益，相反可能增加患者心脑血管事件的发生及总体病死率[24-25]。还有研究显示，Hb＞115～130g/L的血液透析患者，其心血管事件病死率升高[26]。参考既往研究结果，2012年KDIGO指南建议成人CKD患者接受贫血治疗后Hb应控制于115g/L以内，最高不超过130g/L[7]；而2014年肾性贫血诊断与治疗中国专家共识推荐的Hb目标值同2007年KDOQI指南[1]。综合以上，目前临床认为肾性贫血治疗目标值范围下限为110g/L，以提高患者生存质量，减少贫血所致的心血管不良事件发生，降低病死率；目标值上限在115～130g/L，以达到贫血治疗最大获益并尽可能减少不良反应。

3　肾性贫血治疗现状及研究新进展

ESA联合铁剂治疗是目前临床纠正肾性贫血的主要治疗方法。

3.1ESA类型第一代ESA即重组人促红细胞生成素（rHuEPO），问世于20世纪80年代。rHuEPO的临床应用极大的改善了CKD患者的生存预后，目前仍是我国临床治疗肾性贫血的常用药物之一。第二代ESA药物达依泊汀α（NESP）及第三代ESA持续性促红细胞生成受体激活剂（CERA）分别于2001年及2007年应用于临床。NESP半衰期较rHuEPO长2～3倍，治疗作用更加持久，应用更方便、简捷。而CERA是一种更加长效的ESA，可有效平稳的维持CKD患者的Hb水平，减少Hb波动[27]。Hb波动是贫血患者死亡的独立危险因素[28]。因此CERA更有助于改善CKD患者预后。

3.2ESA抵抗导致ESA抵抗的因素众多，包括铁缺乏、透析不充分、炎症状态、营养不良、慢性失血、继发性甲状旁腺功能亢进症、铝中毒、脾功能亢进等[29]。有研究显示，MHD患者体内铁调素表达明显升高，而ESA抵抗患者体内铁调素水平更高，铁调素可用于预测MHD患者ESA敏感性[30]。

3.3红细胞生成新进展传统ESA的应用可引起患者高血压、血管通路血栓、高钾血症等不良反应。研究发现，CKD患者大剂量应用ESA可能增加心脑血管事件和病死率，甚至促进肿瘤进展[24-25]。这使得研究者们开始关注贫血新型药物的研发，目前研究最热的为低氧诱导因子（HIF）相关通路。

3.3.1红细胞生成素拟肽红细胞生成素拟肽的分子量远小于EPO，却可同EPO发挥相同作用：激活EPO受体，促进红细胞生成。Peginesatide（美国Affymax和日本武田药品工业公司合作研发）是一种模拟EPO的聚乙二醇肽，于2012年在欧美被批准上市。有研究表明，Peginesatide和rHuEPO在维持Hb水平稳定方面效果相当[31]。然而Peginesatide上市1年内就出现了3例患者用药后出现严重的过敏反应而死亡的情况，致该药被紧急召回。

3.3.2低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）低氧诱导因子（HIF）为EPO基因表达过程中一种重要调节因子，在机体缺氧时，它参与启动EPO基因转录，从而促进红细胞生成和参与调节铁代谢[32-33]。而在氧含量正常时，EPO基因转录过程受抑制，脯氨酰羟化酶（PHI）是抑制该过程的主要蛋白之一。HIF-PHIs通过抑制PHI，模拟机体缺氧时相关反应，刺激肾脏和肝脏合成EPO[34-35]。目前处于临床试验阶段的新型HIF-PHIs包括FG-2216（美国FibroGen）（已终止）、FG-4592（美国FibroGen）、AKB-6548（美国Akebia Therapeutics）、GSK1278863（英国GlaxoSmithKline）等。该类药物均为口服制剂，服药简便易行，增加了患者的依从性。2015至2017年发表的一系列临床研究Ⅱ期结果表明，FG-4592可明显增加Hb水平，且在维持阶段可保持Hb基本稳定不变，还可增加内生EPO、降低铁调素表达并增加铁利用率，其作用优于EPO，并且未增加不良反应[36-39]。然而研究中报道的严重不良事件亦值得关注，目前FG-4592正在进行Ⅲ期临床试验。

3.3.3以铁调素为靶点的新型治疗药物正如上述，铁调素与CKD患者的贫血、铁代谢紊乱、微炎症状态、ESA抵抗及不良心血管事件之间均存在相关性。目前该类新型药物主要包括铁调素拮抗剂及铁调素生成抑制剂两类。其中铁调素拮抗剂单克隆抗体Ab12B9m（美国Eli Lilly）正处于临床试验阶段[12]。

3.3.4激活素捕获相关药物激活素是转换生长因子β超家族的一员，通过对红系祖细胞、前体细胞、骨髓附属细胞等的直接作用，调节红细胞的生成。目前正处于研究中的相关药物有Sotatercept（ACE-011）（美国Acceleron Pharma和Celgene公司共同研发）、Luspatercept（ACE-536）（美国Acceleron Pharma和Celgene公司共同研发）等。

3.4铁剂治疗铁缺乏是CKD患者贫血及ESA抵抗的重要原因之一，因此补充铁剂对纠正肾性贫血十分必要。目前临床多采用疗效可靠的静脉铁剂，最常用的有蔗糖铁和葡萄糖醛酸铁。而新型铁剂包括羧基麦芽糖铁、纳米氧化铁、焦磷酸枸橼酸铁等，其疗效及安全性有待进一步研究[40-41]。

4　小结

肾性贫血的有效治疗仍是临床面临的棘手问题。目前ESA联合铁剂治疗是肾性贫血的主要治疗方法，而新型ESA及铁剂的研发和应用值得期待。同时，改善铁代谢、充分透析、改善微炎症状态、营养支持等在纠正CKD患者肾性贫血中亦有重要作用。

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