转化医学在慢性高原病中的应用

黄雅倩，童 丽，李永平 （青海大学医学院，青海西宁810001）

0 引言

美国《Science》杂志于1992年最先提出“Bench to Beside”的新概念，2003年Zerhouni提出了转化医学的概念［1］。 目前，转化医学［2］被认为是一种新的医学模式，是指将基础医学研究成果快速“转化”为可以应用于临床的产品与技术，它将预测、预防、早期干预和个体化治疗作为将来临床医学发展的方向。随着社会医疗技术的发展，转化医学在治疗疾病上的应用不断深入。如何高效地将现有的实验室基础研究成果转化为临床应用是目前全世界科学家和医生共同面临的问题。本文旨在论述转化医学在慢性高原病（chronic mountain sickness，CMS）中的应用，以期促进转化医学在慢性高原病方面的发展。

1 CMS诊断的转化医学应用

CMS是一种临床综合征，常发生于海拔2500 m以上的高原人群（世居者或久居者）。它的主要特点为过度的红细胞增多（女性≥19 g／dL；男性≥21 g／dL），严重的低氧血症及肺动脉高压症［3］，后期可能发展为肺心病并导致充血性心力衰竭。在国外，CMS已成为影响安第斯山脉等地区公共健康的主要问题，大约有10%的人受其影响［4］。CMS的发病机制与高原习服的失衡、呼吸驱动减弱、高原肺动脉高压、促红细胞生成素（hemopoietin，EPO）和缺氧诱导因子⁃1（hypoxia⁃inducible factor，HIF⁃1）等体液因子作用的失衡有关。 最近有研究［5］表明，PI3K⁃Akt通路在促红细胞生成过程中起了重要作用，可通过调节凋亡相关分子下调细胞凋亡，该通路对红细胞增多症具有重要意义。

CMS在其诊断标准的确定上经历了很长一段时间，早期的一些诊断标准皆被证明不能准确应用于临床［6］。直至2004年，各界学者在进行大量实验研究和临床观察后，以流行病学、病理学、生理学和临床学为依据提出了CMS的量化诊断系统，即“青海慢性高山病记分系统”［3］，并使用该系统来评估CMS的严重程度。目前确诊CMS主要通过患者的检验和临床症状来判断，严重的低氧血症和过度的红细胞增多以及一些典型症状的出现都是临床诊断CMS的重要依据。研究［7］表明，CMS严重程度主要与较高的血红蛋白有关，与促红细胞生成素和脑钠肽水平关系较小。相较于一定创伤性的静脉抽血，无创检验测试得到到的血红蛋白数值更为精准［8］（0.82 vs 0.96，P＜0.001），有助于早期诊断高原红细胞增多症，因此，该检测方法可在高海拔地区大规模推广使用。此外，由于SpO2的高度依赖性和血红蛋白浓度的显著变异性［9］（SpO2范围在 70%～85%达到 15%），所以很难用单一的阈值来定义加重或严重的低氧血症。不过针对不同的地区和高度，各界学者已经提出一些临界值。流行病学研究表明在秘鲁4340米的地区，CMS患者的 SpO2＜83%或 SpO2＜81.5%；而针对青藏高原地区，中国高原医学会提出的阈值为SpO2＜85%；最近，人们发现SENP 1基因中存在的一个单核苷酸多态性与过度红细胞增多有关，该基因可编码一种调节红细胞生成的蛋白酶［10］，这种联系也得到了细胞水平的支持，人们发现CMS患者成纤维细胞表达的SENP 1蛋白较健康人少，相关研究也证实了SENP对CMS具有预测作用［11］。此外，人们还发现VEGF⁃A基因的多态性变异与CMS相关［12］，这表明CMS患者与健康的高原人群之间可能存在血管上遗传基础的差异。最近有研究［13］表明，正常人存在一定水平的microRNA⁃451，而 CMS 患者中 microRNA⁃451 的表达明显高于正常人，miRNA⁃451可能在CMS的发病过程中起重要作用，这些发现都有助于早期诊断CMS。

近年来，国内外学者对CMS诊断标准的研究体现了转化医学“从实验室到临床”的理念，并为及早诊治CMS提供依据和可能。

2 CMS治疗的转化医学应用

如何有效地治疗CMS一直是困扰世界各地医生的难题。而转化医学的存在逐渐解决了这个问题，转化医学以其独特的四个特征，即预测性、预防性、个体化、参与性，推动了个体精准化治疗在医学中的发展，做到了对疾病的早发现、早诊断、早治疗，相信在不久的将来，转化医学必将实现其强大的生命力，并造福人类。

2.1 非药物治疗的转化医学应用

2.1.1 转低治疗 目前将身处高原的患者转低治疗并不再返回是最为可靠的预防和治疗措施，能从根本上缓解CMS引起的红细胞增多症、低氧血症和肺动脉高压症［14］。 研究［15］证明，当患者转至低海拔地区后，其通气低下和低氧通气钝化的现象得到显著改善，通气功能和气体交换逐渐恢复。虽然这种做法非常有效，但目前我国的高原建设者多需持续居住在高原，不可能永久待在低海拔位置，此种方法对大多数CMS患者可行度不高。

2.1.2 血液稀释疗法 对于有显著症状的CMS患者，高文祥等［16］认为可采用血液稀释疗法暂时降低患者的红细胞体积和血红蛋白浓度。虽然目前还没有对这种疗法的安全性和有效性进行随机对照试验，但有研究［9］表明，放血或等容血液稀释可降低红细胞压积，改善氧合，达到缓解症状的目的。但此种方法存在缺铁和血红蛋白浓度反弹两个问题，从长期来看可能导致CMS的恶化。

2.1.3 长期氧疗 由环境低氧而引起的低张性缺氧是高原环境对人体造成的最大影响，氧疗能降低脂质过氧化，改善缺氧所致的重要脏器损伤，保护线粒体呼吸功能［17］，可以从根本上解决缺氧的问题，对预防CMS有重要作用。近年来，研究人员发现适当频率的间歇吸氧可改善高原居民整体健康状况［18］，而针对高危人群，7次／周吸氧可明显改善症状严重的CMS缺氧情况。这些研究对提高高原人群的生存质量具有重要意义。

2.2 药物治疗的转化医学应用 抗高原反应的药物主要包括西药、中草药和藏药复方制剂。考虑到预防、治疗成效、价格等因素，适合普及使用的药物还较少，因此通过转化医学筛选出可广泛应用于临床的抗高原药物尤为重要。 研究［19－30］表明，下列药物可在某种程度上暂缓CMS症状。

2.2.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是一种碳酸酐酶（car⁃bonic anhydrase，CA）抑制剂［19］，可通过刺激通气反应，起到改善氧合的作用。Sharma等［4］发现使用Az治疗CMS六周后，受试者的血细胞比容降低了6.6%，将该药联合N⁃乙酰半胱氨酸使用治疗更佳，证实Az可降低红细胞比容，乙酰唑胺的使用减少了CMS患者放血和转低治疗的需要，可被广泛应用于临床。

2.2.2 苯丙胺 苯丙胺是一种治疗中枢兴奋及抑郁症的有效药物［20］，可提高机体抗缺氧能力，缓解缺氧性疲劳，抑制缺氧初期收缩压升高及以后血压的下降。实验［21］表明，飞行员口服5 mg苯丙胺后，其抗缺氧和抗疲劳能力得到提高，视觉受损情况改善，该药与VC配合使用效果更佳。

2.2.3 硝苯地平 硝苯地平是一种钙拮抗剂［22］，可抑制血管平滑肌细胞Ca2＋内流，松弛血管平滑肌，降低外周阻力从而降低肺动脉压力。张天泰等［23］发现自由基是肺动脉高压形成的重要信号物质，也可能是药物作用的靶点，硝苯地平可治疗肺动脉高压主要与其保护细胞膜免受自由基损伤和钙拮抗作用有关，该结论还有待进一步证明，以期将硝苯地平更好地应用于临床。

2.2.4 红景天 红景天的主要有效成分为红景天苷［24］，其在耐缺氧、抗疲劳、增强免疫和改善心血管系统［25］的作用上效果显著。 最近有实验［26］证明，红景天的生物活性组分可通降低大鼠的PCNA、cyclinD1、CDK⁃4的表达水平和抑制p27Kip1因子的降解来逆转其缺氧情况，因此红景天可用来治疗慢性肺动脉高压。此外，红景天苷能明显增强心肌抗氧化能力［27］，减轻氧化应激反应程度。目前存在的最大问题是临床上对该药的具体作用机制尚不清楚，日后的研究可着重于此，以便研究出治疗CMS的最佳药物剂型和计量。

2.2.5 人参 人参的主要有效成分为人参皂苷，具有抗脂质过氧化的作用，可避免脑皮层神经元的超微结构在缺氧情况下受到损害［28］，同时人参也具有抗缺氧、抗衰老、抗疲劳及调节免疫的效果［29］，临床上可用人参治疗CMS。

2.2.6 十五味沉香散 十五味沉香散由沉香、土木香、檀香等15味藏药组成，具有调和气血、止咳、安神等作用。实验［30］表明，虽然十五味沉香散在提高大鼠的 Hb、Hct、PAP、RV／（LV＋S）和血清内皮素⁃1 上低于西药对照组，但其整体预防优于西药，它既可以预防高原心脏病，又可以预防高原红细胞增多症。

3 讨论

转化医学作为一种新兴的医学模式，正逐渐被社会大众认可，以转化医学思想指导CMS的治疗有许多亟待深入的领域：需要建立稳定的多学科交叉的研究设施和平台，需要CMS的临床观察与实验研究的紧密结合，以保证研究结果的科学准确性；需要大力培养高水平的复合型医务工作者，将转化医学理念和临床紧密结合。CMS严重威胁高原人群的公共健康问题，国内外在加深转化医学在CMS应用上的研究有待突破，为临床提供治疗CMS确切有效的办法，促进转化医学在CMS方面的发展。

［1］王桂芳，王恩军，孟 明，等.转化医学发展现状与展望［J］.河北大学学报（自然科学版），2013，33（1）：107－112.

［2］董尔丹，胡 海，洪 微.浅析转化医学与医学实践［J］.科学通报，2013，58（1）：53－62.

［3］祁生贵，吴天一.慢性高原病诊断标准及相关研究［J］.高原医学杂志，2015，25（4）：1－11.

［4］Sharma S，Gralla J，Ordonez JG，et al.Acetazolamide and N⁃acetylcysteine in the treatment of chronic mountain sickness（Monge＇s disease）［J］.Respir Physiol Neurobiol，2017，246：1－8.

［5］Zhao C，Li Z，Ji L，et al.PI3K⁃Akt signal transduction molecules maybe involved in downregulation of erythroblasts apoptosis and perifosine increased its apoptosis in chronic mountain sickness［J］.Med Sci Monit，2017，23：5637－5649.

［6］吴天一.高原医学进展.中华医学会成立90周年庆典：五年学科进展专辑（上册）.北京：中华医学会，2005，496－508.

［7］Hsieh MM，Callacondo D，Rojas⁃Camayo J，et al.SENP1，but not fetal hemoglobin，differentiates Andean highlanders with chronic mountain sickness from healthy individuals among Andean highlanders［J］.Exp Hematol，2016，44（6）：483－490.e2.

［8］Vyas KJ，Danz D，Gilman RH，et al.Noninvasive Assessment of Excessive Erythrocytosis as a Screening Method for Chronic Mountain Sickness at High Altitude［J］.High Alt Med Biol，2015，16（2）：162－168.

［9］Villafuerte FC，Corante N.Chronic mountain sickness： clinical aspects，etiology，management，and treatment［J］.High Alt Med Biol，2016，17（2）：61－69.

［10］Zhou D，Udpa N，Ronen R，et al.Whole⁃genome sequencing uncovers the genetic basis of chronic mountain sickness in Andean highlanders［J］.Am J Hum Genet，2013，93（3）：452－462.

［11］Cole AM，Petousi N，Cavalleri GL，et al.Genetic variation in SENP1 and ANP32D as predictors of chronic mountain sickness［J］.High Alt Med Biol，2014，15（4）： 497－499.

［12］Espinoza JR，Alvarez G，León⁃Velarde F，et al.Vascular endothelial growth factor⁃A is associated with chronic mountain sickness in the Andean population［J］.High Alt Med Biol，2014，15（2）：146－154.

［13］Wang ZY，Yang FM，Liu J，et al.Correlation between the Expression of microRNA 451 in Red Blood Cells and Chronic Mountain Sickness［J］.Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2015，23（2）：481－484.

［14］吴天一.我国青藏高原慢性高原病研究的最新进展［J］.中国实用内科杂志，2012，32（5）：321－323.

［15］安文静，高 芬.慢性高原病发病机制研究进展［J］.医学综述，2009，15（14）：2153－2154.

［16］高文祥，高钰琪.慢性高原病分型、诊断与治疗的研究进展［J］.第三军医大学学报，2016，38（5）：431－436.

［17］Cui JH，Gao L，Xing WR，et al.Role of oxygen therapy in prevention of chronic mountain sickness［J］.Chinese Journal of Applied Physiology，2013，29（5）：391－394.

［18］Feng B，Xu WH，Gao YQ，et al.Intermittent oxygen inhalation with proper frequency improves overall health conditions and alleviates symptoms in a population at high risk of chronic mountain sickness with severe symptoms［J］.Chin Med J，2016，129（11）：1322－1329.

［19］邹小仓，罗勇军，陈祖林.乙酰唑胺防治高原病研究进展［J］.人民军医，2015，58（4）：450－451.

［20］周吉银，周世文，张 乐.化学药防治急性高原病研究进展［J］.医药导报，2009，28（11）：1480－1482.

［21］张经明.关于缺氧的药物防治问题［J］.青海医学院学报，1987（2）：120－128.

［22］李 鑫，巩 江，赵 兵，等.抗高原反应药物研究概况［J］.辽宁中医药大学学报，2013，15（3）：113－116.

［23］张天泰，戴德哉.硝苯地平对大鼠肺动脉高压的治疗作用及其机制探讨［J］.药学进展，2003，27（4）：227－229.

［24］谭春燕.红景天苷抗高原缺氧作用研究［D］.拉萨：西藏大学，2015.

［25］史 佩，杨立霞，王 楠.红景天苷在高海拔下对心血管系统的影响［J］.中华中医药杂志，2017，32（11）：5036－5038.

［26］Nan X，Su S，Ma K，et al.Bioactive fraction of Rhodiola algida，against chronic hypoxia⁃induced pulmonary arterial hypertension and its anti⁃proliferation mechanism in rats［J］.J Ethnopharmacol，2018，216：175－183.

［27］梁小庆，谢 培，张 勇，等.红景天苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响（英文）［J］.中国天然药物，2010，8（2）：127－131.

［28］蓝景全，徐亚复，姜淇远，等.人参甙抗缺氧效应的研究［J］.高原医学杂志，1986（1）：32－34.

［29］王双燕，王守彪，沈若武，等.人参皂苷对体外培养低氧海马神经元的保护作用［J］.青岛大学医学院学报，2006，42（1）：42－43，46.

［30］李生花，靳国恩.中西药在预防慢性高原病中的比较［J］.中国民族民间医药，2008，17（3）：44－45，63.