经皮左心耳封堵术研究回顾与展望

熊婧 陈维

心房颤动（房颤）是一种极为常见的心律失常。全世界范围内约3200万房颤患者，美国约500万房颤患者［1］。35～59岁的中国人群中房颤患病率为0.42%，大于60岁的中国人群中房颤患病率为1.83%［2］。房颤是造成卒中、充血性心力衰竭、全因死亡的重要危险因素。左心耳是卒中最主要的来源［3］。左心耳形状、肌小梁走行、梳状肌形状、房颤相关的炎症水平、心房重构以及血液高凝状态，都与血栓形成有关。目前，口服华法林或其他新型抗凝药物是CHA2DS2-VASc评分≥2分患者防止卒中以及系统性栓塞的方案之一。很多患者因为高出血风险、依从性差、药物相互作用以及经济问题，会基本或者完全放弃抗凝治疗。目前，外科左心耳切除术或内科经皮左心耳封堵术作为一种安全而有效的手段，可以替代抗凝药物预防房颤患者卒中及系统性栓塞。除防止卒中外，还可有效改善心房重构，稳定内稳态（包括血压、水电解质平衡等）［4-7］。

1 左心耳与卒中

1.1 左心耳的作用

左心耳是人体内一个退化的结构，类似于阑尾。目前，对于左心耳的功能和作用了解有限，主要是神经内分泌功能、容纳作用和电生理作用。人类的左心耳中富含心房钠尿肽（ANP）。左心房细胞和左心耳都有特殊的上皮细胞，这些特殊的上皮细胞生产和分泌ANP和B型脑钠肽（BNP）。左心耳作为最初产生ANP的位置，存储了人体内30% ANP［8-9］。高水平的ANP有利尿、利水作用。心力衰竭患者因为容量负荷增加，激活了左心房和左心耳上的受体，提高ANP水平，起到了排水排钠的作用。在心功能正常情况下，BNP增高会出现高血压等情况。

左心耳的另外一个作用就是容纳作用，在左心房容量和压力都上升的情况下，可以作为左心房的减压袋。在窦性心律情况下，如果切除左心耳，便会减少左心耳的储蓄和分流作用。而储蓄和分流作用的下降，也会减缓左心室的充盈速度。

1.2 左心耳与卒中风险

房颤患者会发生左心耳重塑，使左心耳在功能上成为一个静态袋，左心耳中的血流速度减慢，可容缩性下降，血栓形成的倾向增加。左心耳中血流速度下降程度可以帮助预测非瓣膜性房颤患者的卒中风险［10］。类似的变化也发生在扩张性心肌病患者中，心房内压力增加，左心耳可收缩性下降，即使没有房颤也非常容易形成血栓［11］。长时间的房颤可以导致心房重构，心房纤维化，内皮细胞的炎症化改变。左心耳既是血栓形成的主要位置，又有加重心律失常的作用，会进一步加重房颤的恶性循环［12］。所以左心耳封堵非常必要。

1.3 左心耳形态与卒中明显相关

在非瓣膜性房颤患者中，卒中栓子90%来自于左心耳；在瓣膜性房颤中，57%栓子来自于左心耳［13］。左心耳主要有四种形状：“鸡翼形”“仙人掌形”“风袋形”和“菜花形”。Di Biase等［14］发现，左心耳形状与卒中的发生有明确相关性。相对于其他三种左心耳形状，如果患者拥有“鸡翼型”左心耳，发生卒中或者短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的风险降低79%（OR 0.21，95% CI 0.05～0.91，P=0.036）。虽然房颤患者卒中风险的标准评价体系是CHA2DS2-VASc评分，但并未包含有左心耳的形状及形态。

2 经皮左心耳封堵装置

左心耳是卒中及系统性栓塞栓子的主要来源，因此，左心耳手术应运而生。左心耳手术分为外科左心耳切除术以及内科经皮左心耳封堵术。经皮左心耳封堵术于2002年面世，是一项全新的心脏介入技术，具有微创、无需心脏停搏等优势，得到广泛应用并越来越被患者接受，具有广阔发展前景。下面介绍目前临床上常用的左心耳封堵装置。

2.1 PLAATO封堵器

PLAATO封堵器（Appriva Medical 公司，加利福尼亚州，美国）是首个经皮左心耳封堵装置，但是该封堵器的灵活性明显落后于Watchman、ACP（Amplatzer cardiac plug） 封堵器［15-16］。虽然PLAATO封堵器因为商业原因已经退市，但作为经皮左心耳封堵术最早期的封堵装置，证实了经皮左心耳封堵术的安全性和有效性，可以有效预防卒中风险［16］。

2.2 Watchman封堵器

Watchman封堵器（ 波士顿科学公司， 明尼苏达州，美国）是临床研究最广泛的左心耳封堵装置，也是唯一一款获得美国食品药物管理局（FDA）认证的装置，临床应用广泛。

2017年美国心律学会科学年会上公布了最新、最大的左心耳封堵装置临床研究——EWOLUTION 注册研究［17］的1年随访结果，这是一项多中心注册研究，有47 家中心参与，共入组1025 例房颤患者，拟置入Watchman 封堵器进行卒中预防。入组患者术前CHA2DS2-VASc得分为（4.5±1.6）分，平均年龄为（73±9）岁。TIA/缺血性卒中患者312例（30.5%），155例（15.1%）患者发生过出血性卒中，320例（31.3%）患者有严重出血史。1025例患者中750例（73.2%）被认为不适合进行口服抗凝治疗；784例（83%）使用抗血小板治疗，75（8%）例使用了维生素K拮抗剂，1年死亡率为9.8%。在常规经食管超声心动图随访中，观察到28例（3.7%）患者装置附壁的血栓与药物治疗方案无相关性（P=0.14）。该研究缺血性卒中率为1.1%，比估计的历史数据风险下降了 84%；出血事件发生率为2.6%，比预期风险下降了48%。EWOLUTION注册研究是目前为止最大的左心耳封堵器临床注册研究，反映了左心耳封堵器在真实世界的表现。相对于之前Wachman封堵器的研究（PROTECT AF［18］、CAP［19］、PREVAIL［20］、CAP2［19］），EWOLUTION 注册研究的患者风险明显更高［155例（15.1%）患者发生过出血性卒中，320例（31.3%）有严重出血史］。因此，Watchman封堵器的安全性和有效性得到了进一步的验证。

另外，置入左心耳封堵器患者的远期预后也有新的数据。长达5年的PREVAIL 研究［20］和 PROTECT AF 研究［18］（研究共纳入1114例患者，732例置入左心耳封堵器）发现，在房颤患者缺血性卒中保护中，华法林和左心耳封堵器的效果相当（HR 1.71，P=0.080），在全部卒中保护中也相当（HR 0.961，P=0.87）；但左心耳封堵组患者出血性卒中风险（HR 0.20，P=0.0022）、心脏相关死亡率（HR 0.59，P=0.027）和全因死亡率（HR 0.73，P=0.035）较华法林组明显下降［21］。

PREVAIL和PROTECT AF研究最主要的问题在于左心耳封堵装置置入后，短期使用了华法林抗凝，而经皮左心耳封堵术的主要目标群体是口服抗凝药物有极大出血风险的患者。两个真实世界的注册中心在不使用口服抗凝药物的情况下，证明了经皮左心耳封堵术后使用具有双联抗血小板药物治疗的安全性和可行性［22-23］。但关于经皮左心耳封堵术后使用双联抗血小板药物治疗的研究仍需要大量临床试验研究。

2.3 ACP封堵器

ACP封堵器是第三种投产的左心耳封堵装置，具有双盘结构，也是目前临床应用非常广泛的左心耳封堵装置之一。ACP封堵器在2008年获得CE认证，第二代ACP装置（Amulet封堵器）在2013年获得CE认证。AMPLATZER Amulet封堵器也进行了一项多中心前瞻性研究，共纳入1088例非瓣膜房颤患者，平均年龄（75±8.5）岁，64.5%为男性，CHA2DS2-VASc评分（4.2±1.6）分，HAS-BLED评分（3.32±1.1）分，82.8%患者被认为对长期抗凝治疗有绝对或相对禁忌，72.4%患者曾有过严重出血，手术成功率为99.0%；在手术和住院期间，3.2%患者出现重大不良事件；术后23.0%患者口服单一抗血小板药物治疗，54.3%患者口服双联抗血小板药物治疗，18.9%口服抗凝药物治疗；2个月随访发现1.5%患者有装置附壁的血栓［24］。这些结果均表明AMPLATZER Amulet封堵器安全有效。

2.4 Lambre封堵器

Lambre封堵器（先健科技有限公司，深圳，中国）是我国完全自主知识产权的左心耳封堵装置。Lambre左心耳封堵器系统于2016年6月获得CE认证，2017年6月获国家食品药品监督管理总局批准在中国内地上市销售。Lambre封堵器系统中适配的输送鞘是目前已知的左心耳封堵装置中最小的，可以有效地减少对血管和心脏的损伤，减少并发症的发生；其最大特点是独特的一体化无损伤倒刺，可反复回收和释放，不损伤心耳组织和鞘管。目前前瞻性、多中心的临床试验正在进行中。2017年的阶段研究成果已经发表在JACC Cardiovasc Interv上 ，在防止卒中方面有出色的表现［25］。2018年8月报道了欧洲首个应用Lambre封堵器的研究结果，纳入了60例华法林禁忌的非瓣膜性房颤患者，手术成功率为100%，无任何装置相关血栓（device-related thrombus，DRT）发生［26］。因此，该装置的有效性、安全性以及易操作性都得到一定验证。

中国自主研发的其他左心耳封堵器如Lefort、SeaLA、Laager、Leftear都在进行上市前的临床试验，相信在未来，有更多更加优质、性价比高的国产左心耳封堵器面世。同时，在欧美也有很多的左心耳封堵装置正在进行临床研究，例如瑞士的Occlutech封堵器，美国明尼苏达的Ultraseal 封堵器，希腊的Transcatheter Patch，加拿大的Sierra Ligation系统等。

3 经皮左心耳封堵术后对内稳态和神经激素分泌的影响

左心耳主要具有神经内分泌功能，封堵左心耳后，对神经内分泌功能影响到底如何，非常值得研究。Lakkireddy等［27］比较了外科左心耳切除术和内科经皮左心耳封堵术后3个月两组间的血清醛固酮、肾上腺素、去甲肾上腺素、ANP和BNP水平。外科手术组肾上腺素、去甲肾上腺素和醛固酮明显下降，脂联素和胰岛素显著增加，游离脂肪酸水平下降，ANP和BNP水平在术后24 h内下降，术后3个月恢复至术前水平，而且血压明显下降。经皮左心耳封堵术患者去甲肾上腺素和醛固酮在24 h和3个月内显著降低（P＜0.05），而其他激素（ANP、BNP）、脂联素、胰岛素和血压在术后都未见明显变化。这两组患者生理变化差异的潜在机制还需要进一步研究来阐明。

4 经皮左心耳封堵术的挑战与反思

4.1 经皮左心耳封堵术后抗凝治疗

最近研究显示，DRT 发生率为 2%～7.2%［22-23，28］。经皮左心耳封堵术后的抗凝问题是一个很关键的问题，因为经皮左心耳封堵术患者多不能耐受口服抗凝药物治疗。目前，几个备受瞩目的经皮左心耳封堵术后抗凝方案各有不同：（1）PROTECT AF研究［26］的术后抗凝方案是，术后45 d口服华法林，继以阿司匹林（81～325 mg、每日1次）+氯吡格雷（75 mg、每日1次），6个月后单服阿司匹林（81～325 mg、每日1次）。（2）PREVAIL研究［19］的方案为术后45 d内口服华法林+阿司匹林（81 mg、每日1次）。若术后45 d时封堵器已内皮化，术后45 d～6个月内口服阿司匹林（81～325 mg，每日1次）+氯吡格雷（75 mg、每日1次），术后6个月～5年口服阿司匹林（81～325 mg、每日1次）；若术后45 d时封堵器尚未内皮化，术后45 d～6个月口服华法林+阿司匹林（81 mg、每日1次），术后6个月～5年口服华法林+阿司匹林（81 mg、每日1次），如果后续证实内皮化后，口服阿司匹林（81～325 mg、每日1次）。（3）ACP封堵器的研究纳入华法林禁忌患者，术后双联抗血小板药物治疗或者单药抗血小板治疗［阿司匹林（81～325 mg、每日1次）或者氯吡格雷（75 mg、每日1次）］［29］。（4）采用Lambre封堵器和 ACP封堵器的研究相似，也是纳入华法林禁忌患者，术后抗凝方案为口服阿司匹林（81～325 mg，每日1次）+氯吡格雷（75 mg、每日1次）3个月，之后长期单药抗血小板治疗［阿司匹林（81～325 mg、每日1次）或者氯吡格雷（75 mg、每日1次）］［19，26］。这些研究均提示，封堵器内皮化之前，建议患者口服华法林+阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷，在封堵器内皮化之后，可以单用阿司匹林。如果经食管超声心动图随访发现血栓，建议在3～6个月内继续随访。虽然现在经皮左心耳封堵术后的抗凝方案有待进一步研究，但随着对细胞和分子水平凝血和出血机制理解的不断发展，靶向治疗可能会显著改变临床实践。

4.2 DRT

RELEXAO 研究［28］纳入了置入 Watchman、ACP、Amulet三种封堵器的患者，1年内DRT比例为7.2%。Dukkipati等［30］回顾性分析了4个FDA的前瞻性研究，包括PROTECT AF研究、PREVEIN研究、CAP研究（PROTECT AF后续注册研究）及CAP2研究（PREVEIN后续注册研究）。作者研究术后经食管超声心动图随访中发现的DRT，并进一步研究术后卒中或者系统性栓塞的结局事件。发现Watchman封堵器置入后发生DRT是不常见的（3.7%）；一旦发现DRT，将有较高的的概率发生卒中/系统栓塞事件。DRT预测因素包括：TIA/卒中病史（P=0.007）、持续性房颤（P=0.012）、血管性疾病（P=0.028）、左心房直径（每增加1 mm危险度上升6%，P=0.019）、射血分数（每上升1%危险度减少4%）。虽然RELEXAO研究［28］的DRT发生率明显高于Dukkipati等［30］的Meta分析（7.2%比3.7%），但仔细分析RELEXAO研究可以发现，该研究的术后抗凝方案不规范。但两个研究有一个共同点，即Watchman封堵器的DRT发生率是在几种左心耳封堵装置中最低。如果患者出现DRT，仍然需要口服抗凝药物治疗，从一定程度上来说，已经抵消了患者安装左心耳封堵器的获益。这两项研究提示，不能说左心耳封堵术没有实际的临床应用价值，而是要做好术后3个月、6个月和12个月的经食管超声心动图随访，一旦发现血栓，综合考虑患者情况，使用最佳的抗凝方案。

5 展望

对于个人来说，发生卒中后带来的经济压力是灾难性的，且远远超出了相关的财务负担；而从社会和医疗保险付款人的角度来看，旨在防止房颤患者卒中的几种医疗手段，成本效益分析是至关重要的。在美国和德国，使用左心耳封堵器比非维生素K拮抗剂的抗凝药物或华法林更具有成本效益［31-32］。经皮左心耳封堵术仍需要大量临床研究来证明其在预防卒中方面的获益是否优于口服抗凝药物。随着患者对经皮左心耳封堵术接受程度的加深，临床医师对经皮左心耳封堵术重视程度的提高，以及经皮左心耳封堵术的进一步规范［33］，经皮左心耳封堵术会有更加长足的发展。