动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的诊疗进展

王亮 杨胜利 刘小慧

动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）可导致缺血性肾病，从而激活肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统（RAAS），引起高血压病、左心室肥厚和充血性心力衰竭。肾血管性高血压在轻度高血压人群中的发生率可能不足1%，但在急性高血压、重度高血压或难治性高血压中的发生率却可能高达10%～40%［1］。ARAS相关的难治性高血压和缺血性肾病甚至可导致严重的肾功能不全和充血性心力衰竭。肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）的治疗包括药物治疗和肾动脉血运重建治疗，如何个体化地选择治疗策略？目前仍存在争议［2］。

1 流行病学

ARAS是动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）中的一种临床表现形式，通常累及主动脉口和肾动脉主干近端，在冠心病中占10%～14%，在外周动脉或主动脉疾病中占24%～35%［3］。大多数RAS患者可通过降压药物维持血压正常，但严重RAS（单侧或双侧重度RAS）或肾动脉闭塞患者也可发生降压药物难以控制的高血压，甚至影响肾功能［4］。因此，2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周血管疾病指南［5］推荐对于高血压合并动脉粥样硬化相关危险因素的患者建议筛查RAS。随着多普勒超声及血管造影检查的发展与普及，相较于过去，在临床实践中更常发现RAS，考虑到ASCVD患者本身高血压的患病率较高，在已有长期高血压病史的ARAS个体中，RAS并非影响血压的唯一原因。因而，要确定哪些ARAS患者需要血运重建干预？仍不是一个简单的临床问题［6］。

2 临床表现

程度较轻的ARAS患者往往不会引起肾缺血，临床上缺乏特异度症状。而较重的ARAS患者，可出现继发性高血压及缺血性肾病，因而临床工作中有许多线索可以有助于诊断［7］，包括：（1）年龄＞ 55岁；（2）ASCVD（如冠心病及外周动脉疾病）患者发生中重度高血压、难治性高血压、恶性或急进性高血压，同时可伴或不伴有药物治疗后血压控制不佳；（3）血清肾素水平明显升高；（4）使用血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）／血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）治疗后血清肌酸酐不明原因持续升高大于30%；（5）肾功能进行性降低；（6）不明原因肾萎缩（75%单侧肾长轴径≤ 9 cm的可能原因为肾缺血）或两肾长轴径相差大于1.5 cm；（7）左或右上腹部可闻及局限于一侧的收缩期血管杂音（筛查RAS敏感度约40%，特异度高达99%）；（8）速发性肺水肿反复发作（更常见于双侧RAS导致的急性失代偿性心力衰竭）等。

3 诊断

一般患者症状较轻且无特异度，仅靠病史采集及体格检查很容易漏诊。目前临床上主要依靠超声心动图、肾动脉CT血管造影（CTA）、磁共振血管造影（MRA）及肾动脉造影做出诊断。

3. 1 肾动脉多普勒超声

如可疑ARAS，可选择肾动脉多普勒超声诊断RAS，当肾动脉收缩期峰值流速（PSV）＞200 cm/s，肾动脉峰值流速与肾动脉水平腹主动脉峰值流速比值（RAR）≥3.0～3.5时提示RAS程度大于60%，肾内动脉收缩早期加速时间（AT）≥0.07 s常提示RAS程度大于70%［8］。计算肾动脉阻力指数（RI），即（收缩期峰值流速－舒张末期流速）/收缩期峰值流速，可以预估血运重建术后疗效。由于RI越高，肾内损伤尤其是肾内不可逆的小血管损伤越重，预测血运重建获益越小，当RI大于0.8时提示肾动脉血运重建后可能仍不能改善ARAS患者的肾功能及高血压［9］。

3. 2 肾动脉CTA或MRA

肾动脉CTA或MRA检查对于ARAS而言是非常准确的非侵入性诊断性影像学检查，单侧或双侧RAS大于75%，或狭窄大于50%并伴有狭窄后扩张，提示患者可能有肾血管性高血压［10］。另外，在肾动脉主干近端闭塞时，CTA或MRA三维重建也有助于发现有无侧支循环供血。

3. 3 肾动脉造影

肾动脉造影依然是传统RAS诊断的金标准。该方法主要用于计划同期行经皮肾动脉介入治疗（percutaneous renal artery interventional therapy，PRI）的患者，而如果仅用于ARAS的诊断则与CTA和MRA比较基本上无优势［11］。

4 治疗

目前大多数指南均推荐ARAS基础治疗是综合管理ASCVD风险，同时进行相关心血管病二级预防，包括：戒烟、控制体重、应用阿司匹林、使用他汀降脂、糖尿病患者控制血糖、控制血压等以降低心血管风险。而针对ARAS的具体治疗策略包括：（1）单纯药物治疗；（2）在药物治疗基础上行PRI已成为严重RAS血运重建的首选治疗策略；（3）在药物治疗基础上行外科手术血管再通（手术血运重建主要用于纠正复合血管损伤、反复出现支架内再狭窄及PRI禁忌患者）［12］。

4. 1 药物治疗

针对RAS本身的药物治疗，首先要了解即便RAS＜50%也可能引起肾功能异常，也增加心血管疾病风险。一方面是由于RAS相关肾缺血导致RAAS激活及肾排钠受损；另一方面是RAS患者肾清除率降低后，炎症因子产生增加［13］。RAAS的慢性激活及氧化应激炎症反应，可导致内皮细胞损伤、微血管病变及肾纤维化，甚至可出现心肌损伤重塑［14］。因此，RAS的药物治疗主要依赖于RAAS抑制药（ACEI/ARB）和β阻滞药，用以控制肾缺血所导致的RAAS系统激活，从而降低肾血管性高血压，尤其是RAAS抑制药能明显改善肾血管性疾病患者对血压的控制能力。此外，对于RAS相关肺水肿也可以选择利尿剂，从而增加水钠排泄［15］。同时，包括他汀在内的抗动脉粥样硬化治疗可能降低RAS患者的心血管病风险。

一项关于RAS的队列研究提示：相比于其他降压药物，使用ACEI治疗可明显降低RAS患者死亡、心肌梗死及脑卒中的发生率，同时使终末期相关肾病发生风险降低，但其急性肾损伤的发生风险增高，而多数患者肌酸酐上升幅度较小，在临床工作中只要对患者密切随访，大多数RAS患者能从ACEI或ARB的药物治疗中获益［16］。然而，在使用RAAS抑制药的RAS患者中，5%～10%患者血清肌酸酐浓度大幅升高（上升超过肌酸酐基线的30%），尤其在严重的单侧或双侧RAS患者中更容易出现，且通常发生在开始治疗的最初几日内［17］。因为肾作为滤过器官可获得丰富的血供，并且可以适应中度血流减少而不会发生明显组织缺血，而当肾动脉严重狭窄，肾灌注明显减少时，尽管肾素水平明显升高，但是RAAS拮抗药降低肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的作用将更显著，为维持人体正常肾血流灌注的最低临界值，将出现继发性高血压。在这种情况下，利尿剂可通过管球反馈激活肾素释放而诱发血压升高，因此也不适合应用。此时，这些患者需要启动不影响自身调节的其他降压药物（如钙通道阻滞药、β阻滞药及α阻滞药等）治疗。而当RAS严重程度进一步加重时，任何抗高血压药物所引起的灌注压降低都将使GFR下降，临床表现为药物治疗血压控制不佳及肾功能恶化。

4. 2 PRI及争议

在ARAS患者出现RAAS抑制药及利尿剂使用后反应不佳的情况下，果断停用反而可以在一定程度上降低血压并改善肾功能。此类ARAS患者选择肾动脉血运重建治疗（包括PRI和外科手术血管再通）可以从本质上纠正RAS，使药物恢复控制血压的能力，从而更有效地降低肾血管性高血压并改善肾功能。然而，有关ARAS治疗的前瞻性随机临床研究却提示，与药物治疗相比，PRI对ARAS患者没有更多获益［18］。Raman等［19］纳入8项包括上述研究的Meta分析显示，对比药物治疗，PRI对死亡率、终末期肾病、重大心血管事件或血压控制不仅没有益处，反而存在少量手术操作相关并发症。具体分析发现，这些PRI相关随机临床研究都存在相当大的选择性偏倚，如在CORAL研究［20］中，由于前期试验经验，研究者认为部分符合入选条件的患者直接行PRI疗效确切，而单纯药物治疗组涉嫌违反伦理，所以不仅将30 d内发生心力衰竭的患者均排除在外，也未纳入更有临床意义的严重RAS患者，反而许多已证实抗高血压药物治疗有效的受试者接受了PRI。而在ASTRAL研究［21］中很多受试者仅因RAS 50%～70%即被入选试验行PRI。我们所了解的RAS 50%～70%引起缺血的标准是短期动物试验所得出的，但由于肾自身调节及代偿反应，RAS 50%～70%患者也未必引起明显的肾血流动力学改变，因而难以从血运重建中获益。而RADAR研究［22］入选了血流动力学显著异常的ARAS患者评估最佳药物治疗与药物加PRI对肾功能及其预后的影响，由于入选缓慢，研究提前终止，研究显示在治疗前后估算的肾小球滤过率（eGFR）及3年复合终点事件（心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭住院及脑卒中等）中PRI与单纯药物治疗结果相当。

由此看来，不是所有ARAS患者均能从PRI中获益，而行PRI的关键，即筛选出在PRI术后能够潜在获益的人群，才能取得满意的治疗效果。目前多项队列研究提示，RAS高风险临床特征包括难治性高血压、进行性肾功能不全、对血管紧张素抑制药不耐受（卡托普利试验阳性）、速发性肺水肿、难治性心力衰竭等，RAS患者在接受PRI后不仅可降低血压、改善肾功能并减少心力衰竭发作，而且心血管风险及死亡率也显著下降，其中RAS患者短期进行性血压升高是肾动脉血运重建后血压下降的最强临床预测指标［7，19，23］。CORAL 研究亚组也发现保守的管理可能不足以预防不良事件，但能从及时的肾血运重建中获益［24］。

虽然CORAL研究中具有RAS高风险临床特征的患者不多，其结论可能不适用于所有ARAS患者，但是该研究对于ARAS患者采用多靶点治疗方案，包括ARB、他汀类药物、抗血小板药物并靶向治疗高血压和糖尿病，尽管受试者普遍高龄同时合并多种疾病，但是却显著降低了心血管和肾终末事件发生率，体现了综合药物治疗在ARAS中具有重要价值［24］。

4. 3 适当的PRI

由于缺乏前瞻性随机对照试验，识别具有RAS高风险临床特征的患者行肾血运重建的证据级别仅为专家共识推荐。2014年美国心血管造影和介入学会（SCAI）发布肾动脉支架术专家共识［25］将有血流动力学障碍的RAS患者［狭窄＞70%，或狭窄50%～70%合并跨狭窄收缩压＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或跨狭窄平均压＞10 mmHg］是否行PRI进行适当性分类，认为适当的PRI适应证包括：（1）心脏障碍综合征（一过性肺水肿或急性冠状动脉综合征）伴重度高血压；（2）难治性高血压（使用包括利尿剂在内的至少3种降压药物最大剂量仍未能控制血压或对药物不耐受）；（3）缺血性肾病伴慢性肾病（CKD），eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）和全肾缺血（单侧重度 RAS伴一侧孤立肾或双侧重度RAS），无其他解释。可能适当的适应证为：（1）单侧RAS伴CKD［eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）］；（2）单侧RAS伴心力衰竭病史；（3）解剖复杂或高危病变（早期分叉、小血管、重度向心性钙化和严重动脉粥样硬化或附壁血栓）。而不适当的情况包括：（1）单侧、孤立或双侧RAS且血压控制良好，肾功能正常；（2）肾长轴径＜7 cm；（3）慢性终末期肾病，血液透析＞3个月；（4）单侧、孤立或双侧肾动脉慢性完全闭塞。因此，RAS程度较轻，缺乏血流动力学意义的患者，以及肾功能已无挽救价值的患者一般无需PRI。但是需要鉴别某些特殊情况，如存在有效侧支循环的肾动脉慢性完全闭塞或肾功能迅速恶化达到CKD 4～5期（尤其在使用RAAS抑制药后肾功能恶化）等患者可能仍存在PRI适应证。

对于血流动力学障碍的ARAS患者，通过筛选新的肾缺血或血流动力学异常相关指标，可能扩大PRI适应证，如合并高肾素血症的RAS患者行PRI可能获得更好的疗效。冯琦琛等［26］临床研究发现，在患侧肾的肾滤过分数显著增高或相对正常的RAS患者中行PRI也能取得良好的疗效。Stratigis等［27］在冠心病患者中使用卡托普利肾图试验筛查ARAS，发现试验阳性并显著血流动力学障碍（狭窄＞70%）的ARAS患者行PRI后随访2年，高血压好转且肾获益敏感度和特异度均达到100%。

对于不满足临床PRI适应证的ARAS患者，长期单纯药物治疗也存在一个隐忧，如若动脉粥样硬化病程进展导致RAS程度加重，可引起急性肾损伤，亦可发生慢性缺血性肾损伤，甚至肾萎缩。一项研究纳入了170例RAS患者行连续多普勒双功能超声检查发现，3年狭窄加重率为35%，5年时为52%，其中基线狭窄程度严重的患者更可能发生RAS加重，若基线狭窄程度大于60%，3年RAS加重率为49%，而基线加重程度小于60%，3年RAS加重率为28%［28］。另一项研究对54例RAS≥60%的患者行连续多普勒双功能超声检查以评估RAS的程度和肾大小，1年后发现单侧RAS患者中有13%肾长轴径减少1.0 cm以上，而双侧RAS患者中则有43%，在1年时累及进展至完全闭塞的有2.1%，在2年时为5%［29］。因此，单纯药物治疗的ARAS患者，需定期复查肾功能及肾动脉超声等以便及时发现ARAS加重及肾功能恶化，必要时行血运重建治疗。

4. 4 PRI风险

PRI相关风险主要包括对比剂肾病、介入操作并发症（胆固醇结晶栓塞、肾动脉夹层、穿孔或破裂等）、PRI术后再狭窄及PRI患者的远期预后。

碘对比剂是医源性肾损伤最常见的原因之一。在肾功能不全的患者中发生对比剂相关急性肾损伤的风险更大。有研究表明，蛋白尿的基础水平与PRI后对比剂相关急性肾损伤显著相关，而与PRI术前水化、慢性肾病阶段、eGFR基线、他汀类药物、对比剂用量和碘负荷无关，具体机制尚不清楚。可能原因是，蛋白尿引起肾间质炎症因子上调，导致肾间质损伤，而更高水平的蛋白尿可以导致更严重的肾间质损伤，使得肾毒性药物相关急性肾损伤风险增加［30］。

在PRI过程中可能出现肾动脉栓塞及操作相关肾动脉损伤等，其中继发于动脉粥样硬化斑块破裂的胆固醇结晶脱落可随血流至肾动脉远端，导致微血管栓塞，甚至较大血管栓塞。胆固醇结晶栓塞不仅可以阻塞血流导致肾缺血，而且可诱发炎症因子激活引起肾损伤，在临床上可能出现血嗜酸性粒细胞升高及低补体血症。由于炎症激活需要一定时间，从发生胆固醇结晶栓塞到出现显著肾损伤的时间间隔从数周至数月不等，多呈亚急性表现，因而PRI后仍需定期复查患者肾功能。目前，胆固醇结晶栓塞性肾病尚无有效治疗，肾上腺皮质激素、抗血小板聚集及他汀类药物可能有一定疗效，而对于进展为严重肾功能不全的患者需行血液透析治疗［31］。有研究表明，对于斑块负荷较重的ARAS患者，PRI过程中使用远端血栓防护装置可能在一定程度上减少胆固醇结晶栓塞风险［32］。介入操作并发症的预防重在严格规范操作流程及默契团队配合。

4. 5 PRI预后

Barbano等［33］通过多普勒超声评估PRI对ARAS患者的影响，发现PRI后患者血压、PSV、RAR及AT 较术前均显著降低，但是RI无明显改善，提示在显著血流动力学异常的ARAS患者中，PRI可有效降低血压并纠正肾血流动力学异常，但并不能减少已有的肾损伤。也有观点认为，PRI无法改善肾功能的部分原因在于缺血再灌注损伤。有研究表明，PRI中辅助性使用Elamipretide（一种结合心肌磷脂的线粒体靶向肽）可以通过保护线粒体而减少缺血再灌注损伤，改善肾功能及预后［34］。

Catena等［35］对合并难治性高血压的ARAS患者行PRI后随访4年，观察发现PRI后血压即迅速下降，6个月时67%患者血压控制正常且抗高血压药物的数量明显减少，约39%患者肌酐清除率增加，约52%肌酐清除率下降，其余9%保持稳定，随访期间肌酐清除率均值没有显著降低，尿蛋白排泄率在整个研究过程中没有改变。4年后，左心室壁厚度显著下降，左心室舒张功能各项指标均有所改善。Zachrisson等［36］对57例行PRI的ARAS患者随访11年，观察发现ARAS患者术后高血压控制稳定（仍需使用降压药物），肾功能无严重恶化（未增加肾保护药物），支架内再狭窄发生率约37%，但再狭窄并未影响晚期结果。然而，随访期间患者死亡率高达60%，其中主要死亡原因为心血管事件（54%），提示合并ARAS的动脉粥样硬化性心血管病患者长期预后不良。

而近期一项随访5.4年入选了139例PRI患者的ARAS 研究发现，eGFR ＜ 30 ml/（min·1.73m2）以及严重蛋白尿是预后不良的独立预测因素，而治疗前中度至重度蛋白尿［中度：尿白蛋白肌酐比值（ACR） 3.0～30.0，尿蛋白肌酐比值（PCR） 15～50；重度：ACR＞30，PCR＞50］是1年后eGFR至少下降20%的独立预测因子，表明CKD 4～5期及重度蛋白尿ARAS患者对PRI反应欠佳且预后不良［37］。NITER 试验［38］事后分析也提示，ARAS患者在没有严重蛋白尿的情况下，PRI比单纯药物治疗具有更好的结果。

5 总结及展望

尽管每位ARAS患者的临床情况千差万别，但是改善生活方式及药物综合治疗仍是ARAS患者的治疗基石。对于具有RAS高风险临床特征的患者，在权衡PRI的风险效益后，应及时行肾动脉血运重建治疗以挽救缺血的肾。而对于缺乏PRI适应证的ARAS患者应在综合药物治疗等保守管理的基础上，定期复查肌酸酐水平及肾动脉超声检查，必要时可筛查血清肾素、核素肾图或卡托普利肾图试验，如患者病情进展，应重新评估患者有无PRI适应证，酌情选择肾动脉血管重建治疗。

随着我国人口老龄化及ARAS患者的逐渐增多，预计ARAS患病率将逐渐上升，虽然保守管理可能是大多数ARAS患者的合适治疗方法，但及早发现具有血运重建适应证的ARAS患者，避免错失肾动脉血运重建时机，仍是面临的主要问题［39］。