光学相干断层成像在药物洗脱支架术后再狭窄治疗中的作用

张铮 高磊 曹丰

从经皮穿刺冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty， PTCA）到裸金属支架（bare metal stenting， BMS），再到药 物 洗脱支 架（drug eluting stent， DES），经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous cor¬onary intervention， PCI）经历了重大的发展， 但支架内再狭窄（in stent restenosis ，ISR） 仍然是临床实践中具有挑战性的关键问题。光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）是一种新型的成像工具，具有极高的轴向分辨率（10～20 µm），能够提供接近病理水平的血管解剖图像。因此，OCT可以用于评估血管新生内膜形态及ISR病变组织特性，阐明其病理生理机制。基于OCT的研究，目前用来评估新生内膜形态的指标包括：组织结构、背向散射光质量、微血管和管腔内物质等［1］。由于近红外光谱的物理性质，OCT在导管附近区域具有非常高的分辨率，但在轴向穿透深度上存在一定局限性。因此，OCT非常适合ISR的形态学研究，不仅能够为新生内膜提供量化手段，还可以区分不同ISR的组织学特征，为临床制定针对性的治疗策略，实现个体化精准治疗提供依据。本文将对OCT在DES置入后ISR治疗中的作用进行综述。

1 OCT评估新生内膜形态及再狭窄病变的组织特征

ISR与冠状动脉原发病变有着不同的病理机制。实际上，ISR本身也具有复杂的病理生理机制，除了平滑肌细胞（smooth muscle cell， SMC）增生和细胞外基质沉积外，还包括持续炎症反应、纤维蛋白集聚以及新动脉粥样硬化斑块生成等［2-5］。OCT可以实现对ISR病变特殊形态特征的在体识别［6］。定性OCT随访研究显示，ISR和非ISR病变的新生内膜组织性质具有显著差异［7］。总的来说，再狭窄组织定性分析包括对组织结构、背向散射特性、对称性、微血管、管腔形状（规则和不规则新生内膜组织）以及管腔内物质的评价［6］。具体而言，ISR组织的形态学外观和结构特性可被分为如下几类：（1）均质性内膜，光学性质均匀，背向散射模式中未见局部改变；（2）异质性内膜，有局灶性改变和不同的背向散射特性；（3）同心层分层内膜，具有不同光学性质（高和低散射层）。此外，再狭窄组织结构主要表现为类似薄帽纤维粥样斑块（thin cap fibroatheroma， TCFA）样结构（信号明显衰减，有弥漫性边界和纤维帽（最薄的部位＜65 µm）［8］、强回声斑点模式和非均质斑点结构［9］。新生血管形成是指内膜或支架周围区域出现管状结构（直径＜200 µm的微血管），可能发自外膜或管腔表面。管腔内物质定义为突向管腔、尺寸＞250 µm的物质，伴或不伴有信号衰减［10］。支架小梁周围低信号区域（peri strut low intensity areas，PLIA）指支架小梁周围区域的背向散射特性低于无信号衰减的周围组织［11-12］。

2 OCT与组织病理学分析的相关性研究

准确评估血管对支架的反应有助于对PCI患者远期不良事件进行风险分层。既往尸体解剖研究表明，血管内成像对血管反应的检测对于了解支架的性能非常重要［13］。然而，这项任务需要血管内成像与组织病理学分析之间具有良好的相关性。但是，在临床工作中，由于缺乏组织学证据，OCT与病理学分析的相关性很难获得。OCT对于ISR病变的诊断具有较高的准确度。在ISR研究的亚组分析中，富含SMC的新生内膜组织以及富含胶原/黏蛋白的基质组织在OCT中表现为均质型ISR［14］。而OCT中呈现分层模式的ISR，病理学表现为支架小梁周围新生血管形成，同时也可能与斑块破裂或侵蚀后组织愈合相关。表面高信号背向散射以及高衰减提示存在巨噬细胞聚集以及伴有坏死核心的新生动脉粥样硬化斑块。PLIA则与支架小梁周围钙化、炎症和新生血管有关。有趣的是，均质性ISR的OCT表现与组织学相关性良好，主要与富含SMC的新生内膜相关，而异质性模式OCT则可能与多个组织病理学结果相关。由此可见，异质性模式ISR的组织病理学多样性是制约OCT应用的主要因素。因此，开发新型多模态影像融合技术，例如近红外荧光（near infrared fluorescence，NIRF）和光学频域成像（optical frequency domain imaging，OFDI）的多模态成像等，可能进一步扩展OCT的应用［15-17］。

3 早期、晚期和极晚期再狭窄病变的组织特征差异

BMS和DES置入后，动脉愈合过程存在根本差异，而OCT是反应不同支架置入后血管生物学的良好腔内影像检查手段。虽然BMS和DES置入后血管急性反应没有差异（炎性细胞和纤维蛋白的急性沉积），但SMC增殖在DES置入后显著延迟，BMS置入后的3～6个月就会出现富含SMC的新生内膜［18］，这个时间点，DES的新生内膜以细胞外基质为主，而SMC含量较少，OCT能可靠地检测到这一关键形态学差异［19］。

Habara等［7］使用OCT对第一代DES-ISR进行形态学分析，根据ISR发生时间，分为早期ISR（＜1年）、晚期ISR（1～3年）和极晚期ISR（＞3年）。根据OCT特点，将ISR分为均质性内膜和异质性内膜，其中异质性内膜又分为TCFA样、层状、片状或斑点状四种类型。结果显示，异质性模式更常见于晚期阶段（3年后）。从早期到晚期，TCFA样内膜和内膜内微血管逐渐增加，这反映了支架置入区域内新生动脉粥样硬化斑块组织的进展。另一方面，斑点状模式常见于早期ISR，考虑与DES置入后动脉愈合延迟有关［13］。综上所述，该研究结果提示DES-ISR的OCT形态学特征具有时间依赖性。需要注意的是，这项研究的结果仅限于第一代DES置入后发生的 ISR。而对于新一代DES，上述组织形态学差异是否仍存在？Jinnouchi等［20］进一步采用OCT对第二代DES置入后ISR不同阶段的组织特征进行了评价。结果显示，早期IRS（＜1年）均质性内膜更常见，而晚期ISR中富含脂质的新生内膜、TCFA样内膜、新生血管形成以及巨噬细胞浸润则更常见，提示早期IRS主要由新生内膜增生引起，而晚期ISR的主要机制是新生动脉粥样硬化斑块。与BMS相比，新生动脉粥样硬化斑块在DES中更早出现，也更为常见［10］。多变量分析显示，支架置入时间＞2年、停用他汀类药物以及新生内膜增生＞50%是新生动脉粥样硬化斑块的独立预测因子［10］。此外，最近的病理学研究已经确定ISR和新生动脉粥样硬化斑块形成之间存在重要关联，提示ISR可能是坏死核心进展、斑块内出血和 SMC 增殖的综合结果［21］。

4 新生内膜组织特征与不同PCI策略预后的关系

DES置入后特定类型ISR的最佳治疗策略仍是一个有争议的问题。OCT观察研究表明，ISR组织形态学特征与临床预后相关［6，14，22］。虽然新生内膜组织形态学评估得到普遍使用，但只有少数研究对DES置入后ISR的预后和新生内膜组织特点之间的关系进行了评价［8-9］，这是因为目前仍缺乏组织学和OCT之间的深入验证研究以及随后的临床试验结果，从而导致心脏病学专家在行PCI决策时存在显著不确定性。目前DES置入后ISR治疗策略包括：（1）单纯球囊扩张术；（2）原DES内再次置入DES；（3）药物洗脱球囊（drug eluting balloon， DEB）扩张术。Tada等［9］研究了 OCT 检测组织结构与3种治疗策略临床结果间的关联，首先通过OCT对ISR组织进行形态学评价（均质性、异质性和分层内膜），并进一步检测ISR组织背向散射信号强度，结果显示，与单纯球囊扩张术相比，基于抗增殖的治疗策略（包括再次置入DES以及DEB扩张术）在均质性、分层结构以及高背向散射的ISR治疗中均显示出良好结果。近期一项OCT研究也发现，对于均质结构、高背向散射和非富含脂质内膜的ISR病变，DEB扩张术的疗效优于单纯球囊扩张术［8］。而对于异质性结构的ISR病变，三种治疗方案的疗效均低于均质性病变［9］。前期一项OCT研究也证实，异质性背向散射新生内膜组织提示冠状动脉原发病变接受DES治疗后主要不良心脏事件增加［23］。异质性组织结构更常见于局灶性ISR病变以及早期时间点［24］，虽然整体DES后ISR中，异质性背向散射新生内膜组织只占少数（10%～ 15%），但却为临床诊断及治疗带来了挑战。

5 OCT腔内影像指导治疗策略

目前，对于DES置入后ISR患者的最佳治疗方案仍存在诸多争论，往往需要根据临床特点制定个体化治疗策略。冠心病PCI策略通常基于冠状动脉造影评估。然而，单独依靠冠状动脉造影指导PCI很难降低心血管疾病的死亡率［25］。OCT具有良好的分辨率，对病变组织结构能够实现接近离体病理学水平的描述，从而保证ISR个性化治疗的实现。事实上，更准确的形态学评估可能对特异度ISR提供更专门的治疗策略。目前，基于临床随机对照研究和荟萃分析结果，在治疗DES-ISR时应考虑两种策略：再次置入DES和DEB扩张术［26-28］。然而，针对OCT影像下不同的结构形态，应该选择哪种治疗策略，目前仍不清楚。尽管普遍认为OCT可能是实现ISR病变个体化治疗的成像技术，但对于异质性组织OCT表现出了对应病理学分类的不确定性，限制了OCT的临床应用。异质性组织对应多种ISR病理机制，包括过度炎症、纤维蛋白积累、机化血栓和新生动脉粥样硬化斑块［17］。因此，对于异质性ISR，再次置入DES具有更好的冠状动脉造影结果以及临床预后，大多数术者会优先选择DES再次置入治疗策略。而均质性、分层结构以及高背向散射的DES-ISR病变则提示富含SMC的新生内膜组织和富含胶原蛋白/黏多糖的细胞基质，对于这类ISR病变，再次置入DES和DEB扩张术治疗后冠状动脉造影和临床中期结果均相当［9］，考虑到不增加支架数量，DEB扩张术可能是治疗均质性背向散射ISR病变的首选方法。

对于OCT在DES置入术后评估ISR发生中的应用，仍需明确如下几点：（1）需要了解OCT对于检测血管病理过程，准确区分支架置入后的血管反应及愈合过程仍存在局限性；（2）目前ISR治疗结果仍不尽人意，且越来越多的证据提示DES-ISR与新生动脉粥样硬化斑块过程有关，因而应该修改目前的治疗策略，减少动脉粥样硬化斑块进展，而不仅仅是预防ISR；（3）由于缺乏前瞻性研究支持，OCT指导DESISR治疗是否可以改善患者的临床结果仍不确定，有待进一步研究验证。