肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎与自发性真菌性腹膜炎的研究

曹凯淇

肝硬化(LC)患者由于肝网状内皮系统中的吞噬细胞减弱，补体生成减少，细菌可直接通过门静脉分流入体循环，这就增加了肝硬化感染的风险，最常见的感染为自发性细菌性腹膜炎(SBP)，泌尿系感染，呼吸道感染，软组织感染及菌血症。

SBP是肝硬化比较严重的并发症，肝硬化患者如合并多重耐药(MDR)往往与经验性抗生素治疗SBP的疗效差有明显相关性。且MDR引起的SBP预后较差。近年来，对SBP研究的较多，但自发性真菌性腹膜炎(SFP)的研究及了解较少，目前国内外研究的数据提示LC合并SFR的致死性较SFP更严重[1-2]，本综述主要探讨SBP及SFP研究现状、诊断、治疗及预后。

1 关于SBP的研究现状

1.1 LC合并SBP的发病机制的研究 LC多合并门静脉高压，门脉高压导致肠黏膜缺血，肠道细菌过度生长，肠黏膜完整性受损，LC患者多伴有宿主免疫缺陷，上述各种原因导致细菌移位(BT)是SBP的主要发病机制，常见的致病菌为革兰氏阴性菌[3]。研究表明[4]，C反应蛋白及降钙素原为出现BT的重要生物学标志，经过聚合酶链反应(PCR)发现在LC合并SBP的腹水中发现了bact DNA，LC患者腹水回收的白细胞中bact DNA的原位杂交具有高度的敏感性和特异性，提示炎症细胞因子或氧化应激可能参与BT的发病机制[5]。但是提取过程中可能存在污染，PCR监测bact DNA的准确性较低。国内外报道发现肿瘤坏死因子(TNF)及超氧化物歧化酶在LC动物模型合并SBP是行之有效的，可以作为SBP中BT的生物学标志[6]。

1.2 LC合并SBP的MDR的研究情况 据报道[7]，继发性SBP的脓毒性休克的死亡率高达80%，LC患者一旦发生SBP，死亡率为23%～58%。近来研究发现[8]，在LC患者中，与敏感细菌引起的感染相比较，由MDR引起的感染导致死亡的风险更高。MDR细菌的定义为至少对三种广泛使用的抗生素具有耐药性，包括超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的耐药菌，铜绿假单胞菌和耐氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。最近研究报道[9]，广泛耐药(XDR)细菌，如产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌和耐万古霉素肠球菌已从LC患者中分离出来。LC患者在接受预防性用药治疗，如合并上消化道出血需要预防性用药，这个过程合并MDR感染的风险较大。一项大型前瞻性研究表明[10]，在LC患者合并的感染中，4%的患者为社区获得性感染，14%的患者为院内获得性感染，35%的患者从分泌物中分离出多重耐药菌。而MDR与XDR的无症状定植增加了LC患者死亡的风险。

1.3 LC合并SBP的相关影响因素的研究 据研究[10-11]，LC合并SBP的影响因素包括年龄、SBP病史、上消化道出血、内镜介入治疗静脉曲张。近来关于对质子泵抑制剂(PPI)可能会增加SBP的风险存在争议。Kwon等[11]报道中提出，多因素分析发现，PPI的使用是SBP发生的独立危险因素，且提出PPI的使用与SBP的发生与死亡率增加有关，Yu等[12]做了一个荟萃性分析，分析了10项病例对照和6项队列研究，涉及8 145名患者，耗时6年，从2008—2014年，发表的结论认为，PPI的使用与SBP风险之间不存在因果关系，Khan等[13]对6项病例对照和8项队列研究表明，PPI的使用和SBP发生率之间存在统计学相关性，但差异较小。

1.4 LC合并SBP治疗的研究 确诊为SBP后需经验性应用抗生素治疗，如果治疗2 d后，腹水中性粒细胞计数降低小于治疗前的25%被认为治疗效果差。自1985年以来，三代头孢一直被认为是SBP使用最多的抗菌药[6]，对SBP的有效率达到80%，但是三代头孢的抗药性也在逐年增加，近年的研究表明[9]，三代头孢对LC合并院内感染治疗效果差，有效率降低至40%左右，这与MDR及XDR有关。一些研究认为三代头孢不适用于经验性治疗，Lutz等[14]推荐使用哌拉西林-他唑巴坦治疗或者预防性用药治疗SBP。达托霉素对抗万古霉素的MRSA治疗是有效的，最近有一项随机对照研究表明[15]，美罗培南联合达托霉素进行医院内SBP的治疗更有效的解决了MDR引起的SBP。Jindal等人[16]做的一项随机对照研究报道了头孢吡肟作为第四代头孢菌素，对大多数医院内革兰氏阴性杆菌及革兰氏阳性球菌的良好活性。

2 LC合并SFP的研究

2.1 SFP的诊断标准 关于LC患者合并SFP的资料研究较少，仅有个案研究可供参考，提示腹水中真菌定植并不是终末期肝病的罕见并发症，腹水中多形核细胞计数(PMN)≥250个/mm3且腹水中真菌培养为阳性者可确诊为SFP。真菌性腹膜炎的出现预示着预后极差，死亡率高于SBP。在自发性腹膜炎病例中，真菌培养的阳性率为0%～7.4%，常见的致病真菌为光滑假丝酵母菌、克鲁斯假丝酵母菌、隐球菌、曲霉菌、青霉菌等，在SPF病例中发现存在32%～74%的混合感染，即细菌真菌共同定植。

2.2 SFP发病机制的研究 LC患者在SBP经验性及预防性应用抗生素可导致细菌抑制，真菌过度生长，随后真菌易位进入腹腔内发展为SFP。研究发现[17]，真菌比细菌大很多，在肠黏膜易位比细菌易位困难，故需要更高的肠道通透性。晚期LC患者免疫抑制，营养不良，肠道缺血严重，肠黏膜屏障作用进一步损害，肠道通透性增强，促使了真菌易位。此外难治性腹水多次腹腔穿刺术导致的皮肤寄生真菌进入也是真菌感染途径。

2.3 关于SFP的死亡风险的研究 无论是否接受抗真菌治疗，几乎所有SFP患者病情均恶化，提示如果合并SFP的患者多为LC晚期的患者，经过反复抗菌药治疗之后，合并真菌定植，由于缺乏临床特征，缺乏对真菌的疑诊，导致了对真菌的延迟治疗[18]。

2.4 SFP的治疗研究 近期关于LC腹膜炎抗感染的指南未提及用于预防或抗真菌治疗的最佳用药，但提到了关于真菌性腹膜炎感染的治疗建议。建议棘白霉素类药物作为LC合并SFP患者的一线治疗药物[19]。氟康唑仅用于不太严重的真菌感染，危重症LC合并SFP的患者当病情稳定时，可从棘白霉素类药物降阶梯治疗为氟康唑治疗。SFP与SBP的早期鉴别较困难，因为在腹水中培养物中培养真菌是耗时的。但如果48 h经验性抗生素治疗后自发性腹膜炎仍未得到明显改善，则有理由需要怀疑MDR引起的SBP或SFP。这些患者可考虑加用抗真菌药物或者抗真菌药物和抗MDR的药物交替使用。

3 结论

上述研究的结果证实LC患者如果合并SBP和SFP则常常危及生命，肝功能障碍的严重程度，肝肾功能损害的程度以及MDR及XDR的出现对SBP的预后具有显著的影响。MDR患病率的增加影响SBP抗生素治疗的疗效，在SFP中，死亡率不仅与LC严重的程度有关，更与早期诊断的困难及延误治疗有关，需要进一步提高对抗真菌治疗的认识。