基于“脾-肠-菌”轴浅析健脾治疗慢性溃疡性结肠炎

曹莞婷 范一宏

作者单位：1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310053）；2浙江省中医院消化内科（杭州 310006）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）为累及直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，表现为腹泻、腹痛、便血、腹块的腹部症状并伴有不同程度的发热、贫血、营养不良等全身症状，具有反复发作、迁延难愈等特点。慢性UC患者均存在不同程度的免疫紊乱与菌群失调。菌群失调与免疫紊乱相互作用，并与脾脏、大肠关系密切，因此“脾-肠-菌”轴功能失调是导致UC发病的重要因素。中医运用健脾治疗慢性UC颇有成效，肠道菌群亦与中医脾肠关系密切。因此，本文从中西医两个视角，通过“脾-肠-菌”轴浅析“健脾”治疗慢性UC，以期为临床实验及治疗方向提供更多依据。

1 慢性UC“脾-肠-菌”轴功能紊乱

“脾-肠”轴：脾脏是机体最大的免疫器官，含有大量的免疫细胞，与免疫功能关系密切。慢性UC存在不同程度的免疫功能紊乱，免疫细胞比例失衡，其中以Treg/TH17细胞失衡[1]为主，导致促炎因子释放增多，抗炎因子释放减少，而细胞因子（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、自然杀伤细胞-κB（NF-κB）等炎症因子作用于肠道，影响肠黏膜屏障。而UC患者中，肠黏膜屏障功能障碍和肠道通透性增加已被证实[2-3]，且黏膜通透性与炎症相关，肠屏障功能障碍加剧炎症反应[4]，恶性循环，终导致肠黏膜组织破坏，肠道菌群移位[5]。

“脾-菌”轴：脾脏是重要的淋巴器官，为免疫细胞的寄居地，而肠道菌群具有免疫功能[6]，肠道菌群及其代谢产物又可以促进多种免疫细胞活化[5]。肠道菌群可以促进T细胞的全身存活[7]。肠道益生菌代谢产物，尤其是短链脂肪酸（SCFA）可调控结肠调节性T细胞（Tregs），防治结肠炎[8]。肠道共生双歧杆菌通过抑制细胞因子-17（IL-17）分泌下调TH17细胞[9]。而UC患者，双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌数量下降，而小梭菌和肠球菌等致病菌数量上升[6]。并且UC患者大肠杆菌数量与Th17细胞呈正相关而与Treg细胞呈负相关，双歧杆菌和乳酸杆菌数量与Th17细胞呈负相关而与Treg细胞呈正相关[10]。可能对UC患者而言，Treg/TH17细胞失衡与肠道菌群失调相互作用，促进肠道炎症反应，导致肠黏膜屏障功能障碍。

“肠-菌”轴：肠上皮屏障是肠黏膜屏障中最重要的一道。肠上皮屏障破坏易造成菌群移位，而菌群失调同样会对肠上皮稳态产生影响。研究发现，UC患者肠致病菌数量上升，益生菌数量下降，两种菌群对肠黏膜屏障有拮抗作用，肠致病菌抑制紧密连接蛋白的表达，破坏肠屏障功能，增加肠道通透性，促使肠道菌群移位[11-12]，而益生菌可增加肠道黏膜处的黏蛋白、紧密连接蛋白的表达，并降低肠道通透性[13]。肠上皮细胞对肠道菌群的免疫应答主要是通过TLR或NOD2依赖性途径分泌抗菌蛋白[14]，而当条件致病菌增多时，免疫应答过度，释放炎症因子，促进肠道炎症反应。此外，肠黏膜淋巴细胞可与肠道菌群相互作用[14]，协同炎症因子致使Treg/TH17细胞失衡。

2 中医“脾-肠”轴与肠道菌群的关系

根据溃疡性结肠炎临床特征，属于中医“大肠癖”、“泄泻”、“痢疾”等范畴，中医认为，慢性UC病本在脾胃，表现为大肠传化失职。《伤寒论》根据六经辨证，在阳明病篇中提出“胃家实”，包括胃与大小肠，太阴病篇又着重于脾，太阴与阳明互为表里，可见脾与大肠关系密切。李东垣认为脾胃在人体生理活动中最为重要，提出“内伤脾胃，百病由生”的主张。病理上，脾升清阳功能失司，导致清阳不升，如《黄帝内经》所言“清阳在下，则生飧泄”。《景岳全书》又言“泄泻之本，无不由于脾胃”，“凡里急后重者，病在广肠最下之处，而其病本则不在广肠而在脾肾”。针对溃疡性结肠炎证候分型的文献研究[15]发现，慢性UC以脾虚证（脾胃虚弱）为主，可以兼夹湿阻、湿热、寒湿等证。慢性UC因脾虚运化失司，一则水气内停，湿浊内生，症见腹痛腹泻，二则积滞内停，症见腹块兼痛胀感；又因脾不统血，血溢脉外，症见便血；脾虚气血乏源，症见消瘦贫血，营养不良；脾虚清阳不升，清阳无以实四肢，故四肢不得水谷精微，症见关节病变。从脾论治肠腑病变，正体现了中医“治病求本”，并融入了整体观念，脾肠不再是两个独立的脏腑，而在生理病理上息息相关。

中医无肠道菌群一说，但是中医脾与肠道微生态存在一定的联系。研究发现：（1）脾虚泄泻患者较非脾虚泄泻患者存在更严重菌群失调[16]；（2）脾虚泄泻患者较正常健康人双歧杆菌数量下降，大肠杆菌数量上升[17]；（3）脾虚型UC患者肠道菌群与正常人和其他证型存在明显差异[18]。中医脾可能在维持正常肠道菌群生态平衡方面有着重要的作用。脾为后天生化之源，与机体免疫功能密切相关。颜兵等[19]指出中医的“脾”包括现代医学的脾脏和胰腺，而脾脏正是重要的免疫器官。同时彭松林等[20]提出，《素问》“脾主谏议之官，知周出焉”与现代医学的免疫监视具有相似性，而人体十二官必须有营养物质的供应才能发挥作用，因此脾的运化升清功能又是脾发挥免疫监视功能的物质基础，而免疫功能平衡对于维持菌群平衡有着重要作用。慢性UC迁延不愈，泄泻日久，脾气亏虚，脾的运化升清功能失司，免疫功能紊乱，造成菌群失衡，致病菌侵袭肠黏膜，发生泄泻。UC患者长期菌群失衡，亦会导致“脾虚”，正如《内经》所云“邪之所凑，其气必虚”。慢性UC“脾虚”与菌群失衡相互作用，造成大肠传导失常，水谷杂下，频发泄泻。

3 健脾治疗慢性UC对“脾-肠-菌”轴的影响

3.1 健脾方药对“脾-肠-菌”轴的实验研究 研究发现，多项健脾方剂可以促进大肠黏膜愈合，同时对脾虚小鼠研究发现，健脾方剂可以改善肠道菌群失调，恢复脾虚小鼠的免疫功能[21-23]。慢性UC以“脾虚”为主，四君子汤为脾虚证的基本方，对UC小鼠研究发现，四君子汤可以改善肠黏膜屏障的通透性、保护肠黏膜屏障[24]。若见脾虚湿困，可用参苓白术散进行治疗，对脾虚湿困型UC大鼠研究发现，高剂量参苓白术散能调节细胞因子之间的协调平衡，提高结肠组织对炎症因子的抵抗，促进黏膜组织细胞修复[25-26]。慢性UC与心理应激存在一定的联系，脾虚肝郁亦为常见证型，可用痛泻要方治疗，对肝郁脾虚型溃疡性结肠炎大鼠的研究发现，痛泻要方可以有效降低大肠黏膜损伤程度[27]，或通过抑制IL-6/STAT3等炎症反应通路促进黏膜修复[28]。此外，单味健脾中药对肠道菌群有直接调节作用。黄芪是最常用的补脾药之一，其提取物黄芪多糖对TNBS诱导的大鼠溃疡性结肠炎治疗7天后，大鼠肠道内益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌）含量明显上升，致病菌（肠球菌、肠杆菌）含量下降，并且结肠短链脂肪酸含量升高[29]。党参善于补益中气，主治脾胃虚弱，党参多糖对DSS诱导的结肠炎小鼠研究发现，与短链脂肪酸产生相关益生菌属显著增殖[30]。茯苓，白术均能健脾除湿，前者重在利水祛湿，后者重在益气健脾，二者配伍可以增强健脾除湿之效，是脾虚证常用药，研究[31]表明，二者均对小鼠肠道正常菌群有扶植作用，提高双歧杆菌的黏附性，中药体外实验发现二者对大肠埃希菌、粪肠球菌均有较好的抑菌作用，尤以白术为佳。

3.2 “健脾”治疗慢性UC的临床疗效 徐景藩教授[32]认为慢性溃疡性结肠炎“脾虚为本”，而脾虚者多夹湿浊，不当纯补脾胃，理当加以运脾，故提出“健脾为先”，常用山药、党参、白术、茯苓、甘草等健脾之药，以达补而不滞，运而不耗之效。王新月教授[33]亦认为本病之本责之于“脾虚”，兼有邪滞大肠致脂络受损，故首选黄芪为君药，生炙同用，一则生用补益脾气，二则炙用托毒生肌，以生血、行血，改善局部循环，促进溃疡愈合。陶夏平教授[34]认为该病的主要病机为脾虚失运，湿热蕴结肠腑。

慢性溃疡性结肠炎常用健脾方剂包括参苓白术散、四君子汤、痛泻要方等，其疗效已经得到循证医学论证。多项Meta分析显示，相对单用西药，参苓白术散单用能显著缩短主要症状（腹痛，腹泻，便血，发热等）改善时间，但对黏膜愈合无明显优势[35]；而当与美沙拉嗪联用时，可显著改善疾病活动程度及降低炎症因子水平[36]；对比单用西药，痛泻要方加减或联用西药治疗溃疡性结肠炎有更好的临床疗效[37]。根据UC病机脾虚湿热，临床上进行随机对照试验，发现健脾清肠方可以明显改善患者的生活质量[38]。另有Meta分析显示，与西医治疗相比，清热利湿健脾法治疗活动期UC在结肠黏膜充血水肿、临床综合疗效、减少复发率、黏膜溃疡愈合方面疗效更佳[39]，温肾健脾法治疗缓解期UC在减少不良反应、综合疗效、改善肠道黏膜愈合情况、降低复发率等方面疗效更佳[40]。由此推断，慢性UC无论是处于活动期，还是缓解期，都应坚守“健脾”之法，佐以清热利湿或温补肾阳。

4 讨论与展望

综上所述，中医通过健脾治疗慢性UC，就宏观层面而言，从整体观念出发，健脾则脾主运化升清，输送水谷精微濡养大肠，使肠的传导化物功能正常。微观层面而言，健脾对微生态平衡也起了一定的调节作用。由于肠道菌群与宿主关系密切，二者相互作用及共享信号通路[41]，肠道菌群极有可能是“脾-肠-菌”轴的枢纽，菌群失衡介导“脾-肠”轴功能紊乱。健脾方药能够调节菌群失衡，提高益生菌/致病菌的比例，促进菌群向有益于健康的方向发展，而肠道菌群同时具有免疫调节功能和黏膜保护功能。由此推断，健脾治疗慢性UC“脾虚泄泻”极有可能是通过调节肠道菌群，进一步改善机体免疫功能并促进大肠黏膜愈合。因此纠正慢性UC“脾-肠-菌”轴紊乱可以着眼于应用健脾方药调节肠道菌群。

虽然健脾方药可以调节肠道菌群，扶植益生菌，但是其中有效药理成分对益生菌的促生长作用机制还不是十分明确。今后可以通过先进的微生态生物学检测方法，如宏基因组学、高通量测序及生物信息学分析方法等，深层次研究中药对肠道微生态结构及功能的影响，通过多靶点、多途径明确有效药理成分对溃疡性结肠炎优势肠道细菌及其基因表达的影响，阐明补脾益气药调节肠道微生态的有效物质基础，为今后利用该类药开发微生态制剂治疗UC提供依据。