冠状动脉介入术后炎症微环境与支架内再狭窄的相关性研究进展

李红梅，王显

作者单位：1 100029 北京,北京中医药大学生命科学学院;2 100029 北京,北京中医药大学心血管病研究所

随着社会经济的快速发展和人民生活水平的逐步提高，疾病谱也在发生着悄然改变。《中国心血管病报告2016》数据显示，心血管疾病死亡率已超越肿瘤及其他疾病，成为导致人群死亡的首要病因[1]。自1977年Gruentzig在瑞士实施了第一例经皮冠状动脉成形术（PTCA）以来，介入技术发展迅猛，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为动脉粥样硬化性心血管疾病的首选治疗方法，在全球范围内得到广泛应用。然而不幸的是，PCI后支架内再狭窄（ISR）和远期支架血栓形成（IST）等问题，极大地限制了介入治疗远期疗效[2,3]。目前认为，ISR的形成与三个主要因素有关：血管病变特点及介入操作、患者自身因素、个体遗传差异。无论上述哪一个因素，都存在一个共同的病理环节——炎症反应，诸多研究都已证实炎症在ISR发生发展过程中起到关键作用，接下来本文就围绕PCI后炎症微环境与ISR的相关性作一个简要概述。

1 支架内再狭窄—冠状动脉（冠脉）介入面临的挑战

PCI后支架内再狭窄是指冠脉支架全程和/或两端5 mm节段内管腔丢失，冠脉造影发现管腔狭窄≥50%；或血管内成像发现新出现的支架内管腔≥75%的狭窄并伴见相对应的心肌缺血临床表现[4,5]。PCI支架术后再狭窄与PTCA所致再狭窄的机制不太相同，PTCA再狭窄更多的与血管弹性回缩有关，而PCI所致ISR则离不开急慢性炎症反应的参与，其中最主要的影响因素为以下三个方面：

1.1 血管病变特点及介入操作多项研究发现，PCI前血管病变特点直接影响介入手术预后，部分因素与ISR形成呈正相关：冠脉左主干开口病变较其他类型及分支病变有着更高的再狭窄率，其中最小管腔直径、病变长度（＞10 mm）和左主干-前降支所成角度是左主干开口病变PCI后ISR独立的预测因子[6]；血管病变长度、较小的参考血管直径、初始斑块负荷及残余斑块，则是ISR反复发作的重要影响因素[7,8]。

此外，介入手术操作、选用支架种类和匹配程度也在ISR形成中起到关键作用：PCI导管推送及球囊扩张、支架释放等过程本身即可引起冠状动脉机械性的刺激和损伤，造成冠脉内皮屏障破损、诱发中膜平滑肌细胞增殖而出现ISR，介入医生操作熟练程度也可对预后产生不同程度的影响[9]；在支架选择方面，以全面覆盖病变部位为优，支架未能完全覆盖病变，或支架扩张和贴壁不良，支架径向力丧失、支架断裂或剪切力增加，支架力学性能改变等都可增加ISR的发生率。研究表明，未覆盖病变长度每超出支架边缘10 mm，在9个月内可增加4%的再狭窄率[10,11]。支架断裂、贴壁不良、或支架过大也会导致血管壁的广泛损伤和过度增殖，大幅增加远期ISR风险[12]。

1.2 患者自身因素患者的自身因素也可对ISR形成产生影响，其中对支架金属过敏，或对支架涂层药物、聚合物过敏，以及患者年龄、吸烟等均是ISR的主要危险因素。有学者从已成功完成PCI的211例患者中随机选择了202例复查冠脉造影，结果显示52岁是预测ISR的最佳年龄截断点，具备较好的特异性和敏感性[13]。另一项对160例介入术后患者7个月的血管造影回顾性研究发现，PTCA成功后持续吸烟与ISR风险增加有关，吸烟时间越久者，再狭窄率越高，强调加强PTCA后戒烟教育的重要性[14]。对于过敏反应，支架材料之一的镍是过敏性皮炎患者最常见的过敏原，镍过敏与支架内再狭窄的发生有关，即使是新一代的支架使用新的金属合金也无可避免的含有少量的镍，近年来载有小剂量激素的药物洗脱球囊或生物可降解支架可为过敏患者提供很好的替代材料，但临床运用范围仍旧相对局限[15]。

1.3 个体遗传差异目前认为遗传和ISR也有一定关系，研究数据表明基因多态性导致某些基因产物的数量或功能改变，这些特定的基因产物可与ISR管腔中相关蛋白编码之间产生显著关联。既往研究最多的与ISR相关的多态性基因当属血管紧张素转换酶，新近已完成或正在进行的研究主要集中在编码脂质代谢、止血、一氧化氮生成、炎症、平滑肌细胞增殖和基质生成有关的多态性基因，此类研究成果在病理生理学层面对防治PCI术后ISR起到了积极的作用[16,17]。

2 PCI术后炎症微环境—难以回避的隐形杀手

2.1 PCI术后炎症细胞趋化聚集PCI术中导管导丝及球囊、支架等难以避免的会对血管壁造成损伤，血管内膜受损后，血管下胶原暴露，给血小板、白细胞等在血管破损局部聚集创造了条件。血小板活化后可在短时间内大量介导中性粒细胞黏附，促使白细胞滚动并分泌大量炎症因子。多种活化后的炎性细胞结合成团，进一步吸附单核巨噬细胞并释放蛋白酶，各种蛋白酶对中膜平滑肌细胞产生刺激效应，使得平滑肌细胞活化增殖迁移至内膜下，引发血管收缩增厚形成ISR[18,19]。有学者发现一种细胞外的钙结合蛋白家族成员血小板反应蛋白4（Thbs4）可上调导丝损伤小鼠动脉中CD68的表达，且减少脂肪组织和新生内膜中巨噬细胞浸润，局部趋化因子产生减少，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，可见通过调节炎症细胞的聚集和趋化，对防治ISR具有重要意义[20]。

2.2 炎症介质合成分泌增加在冠心病患者中，PCI术后可大量诱导多种炎症介质的合成和分泌，引发局部和全身炎症反应。研究发现，超敏C反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素-6（IL-6）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、丙二醛（MDA）和脂肪酸含量可在PCI后患者血清中显著升高[21]。IL-6作为炎症急性期标志性蛋白，PCI后持续处于较高水平，其具备的多种生物活性，会直接影响内皮愈合，促发血栓形成，同时能诱导平滑肌细胞向内皮下迁移，形成ISR[22]。hsCRP作为最具代表性的炎症因子，来源更广泛，除了由受损的血管组织细胞分泌而来，还能由肝脏和脂肪组织所生成，可对单核巨噬细胞的结合和活化产生负性调控，间接促发ISR，对PCI后早期及远期疗效、预后等都有十分重要的影响[23]。说到单核细胞，它在PCI刺激活化后可大量分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），MCP-1能对嗜酸细胞、淋巴细胞等产生趋化作用，受趋化细胞级联式分泌炎症因子，形成恶性循环，加重局部炎症反应，是形成ISR独立的预测因子[24]。

3 炎症微环境与支架内再狭窄的相关性

PCI后支架治疗段血管有大量炎症细胞、白细胞、单核巨噬细胞局部聚集，加之内皮细胞、平滑肌细胞等在各种趋化因子和黏附分子的作用下密集成团，构成了一个相对集中的炎症微环境，对后期ISR的形成起到关键作用。

3.1 炎症微环境下的血管内皮细胞功能失调内皮细胞是血管内膜的重要组成部分，也是血管内屏障的保护核心，正常的内皮细胞能够分泌多种物质对血管进行保护，其分泌的保护因子可拮抗血液中的炎症状态，调节血管张力，并能阻止中膜平滑肌细胞的增殖和迁移[25]。PCI术对血管内皮细胞是一种机械性损伤，可造成内皮细胞脱落和功能失调，加之PCI后大量炎症因子释放聚集，炎症微环境下的内皮细胞在诸多炎症因子如TNF-α、IL-6等的包绕下产生毒性反应，释放黏附分子，促进血小板活化和平滑肌细胞增殖，影响细胞外基质形成，导致管腔再狭窄[26]。有研究发现[27]，血管内皮细胞分泌的内皮素-1（ET-1）对血管平滑肌细胞有很强的调节作用，它通过旁分泌效应对平滑肌细胞增殖和血管收缩进行调控，在高血压、糖尿病和ISR等疾病中都有重要的病理意义。

3.2 单核巨噬细胞浸润加重局部血管损伤内皮细胞受损后产生黏附分子，尤其是MCP-1的大量生成，可迅速诱导单核巨噬细胞活化并协同白细胞一起，向内膜破损部位浸润，加重炎症过程，大大延长了内皮修复时间。反过来，血管内皮细胞又能通过Notch信号通路抑制巨噬细胞分化成熟，促进侧支血管和缺血组织的修复。有研究数据显示，巨噬细胞的成熟是由血管内皮细胞表达Notch配体DLL1，通过RBPJ来调控炎性巨噬细胞的循环。相反，缺乏DII1或RBPJ的突变小鼠则显示炎性巨噬细胞暂时堆积和增殖，并影响血管壁的自我修复[28]。

3.3 炎性活化的血管平滑肌细胞增殖迁移ISR的最后一个重要环节是启动细胞周期G1期，正常状态下的血管平滑肌细胞处于细胞周期G0期，当支架损伤血管后激活炎症网络，平滑肌细胞可被炎性活化进入增殖分裂G1期，随即迁移至破损内膜下，促发细胞外基质合成和胶原暴露，导致ISR和IST的发生。最新研究结果表明，生长因子或机械刺激能够促进血管平滑肌细胞迁移和增殖，其中Spry1蛋白在平滑肌细胞表型转变中具有决定性作用，体内敲除Spry1可抑制丝裂原诱导的平滑肌细胞增殖，促使平滑肌细胞从收缩型向合成型转变，使得损伤后的血管内膜活化AKT信号通路，导致通路中核心蛋白磷酸化失效而加剧血管壁重构进程，引发ISR，影响患者远期预后[29]。

4 抗炎治疗改善支架内再狭窄的探索

目前通过抗炎防治ISR已经成为一个有效途径，其中口服抗炎药物或将抗炎药物涂载于支架是最常见的治疗方法。

4.1 口服抗炎药物防治ISR最常用的抗ISR药物当属ADP受体拮抗剂氯吡格雷，它作为抗血小板药广泛应用于PCI术后患者，然而其除了防治血栓形成的作用以外，还可通过抑制CD40L表达抵抗血小板在炎症微环境下的活性，并能阻断单核巨噬细胞聚集和外基质胶原合成，减弱炎症状态，降低术后ISR发生率[30]。另一类有效药物为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，代表药物如他汀类，此类药物除了调脂以外，更多的作用还集中于抗炎、保护血管内皮、抑制平滑肌细胞增殖迁移、稳定斑块、降低全血CRP水平等，能够大幅度下调局部及全身的炎症反应[31]。最后一类代表药物为秋水仙碱、类固醇激素等免疫抑制剂和抗炎制剂，通过阻断细胞分裂增殖周期及改善炎症状态，达到抗平滑肌细胞增殖防治ISR的目的。近期一项研究发现，糖皮质激素可利用已知的α弹力生物活性促进平滑肌细胞维持收缩表型，达到抗细胞增殖效应[32]。有荟萃分析检索了PubMed、EMBASE和Cochrane对照试验登记数据库的随机对照试验，评估类固醇激素在血管成形术和支架植入术后72 h～7 d内对全身的影响，发现在支架植入术围手术期使用激素可降低再狭窄和靶血管血运重建率，且未见不良临床反应[33]。虽然激素治疗效果显著，但其长期应用于ISR的防治是否真的对改善患者远期预后有益？目前还需更大样本量的研究数据做支撑，当进行系统评估后，谨慎用药。

4.2 药物洗脱支架/球囊防治ISR效果肯定现已上市且运用最为普遍的抗炎药物支架为雷帕霉素洗脱支架，在抗炎的同时还具备强免疫抑制作用，低剂量的雷帕霉素涂层可有效阻断增殖细胞由G0期向G1期转化，靶向干扰细胞周期，对PCI后短期内ISR防治有显著的治疗效果。动物实验结果显示，雷帕霉素洗脱支架能降低局部炎症因子表达，增加内皮依赖性血管舒张，降低ET-1介导的血管收缩，并减弱血管段近端和远端超氧化物生成量，促进破损内皮的快速修复[34]。近年来也有学者创新给药途径，利用药物洗脱球囊在血管局部注射抗增殖药物，如紫杉醇药物洗脱球囊，在临床中取得满意效果。球囊治疗不仅不影响晚期血管内皮化，还可保证瞬时药物在治疗血管段的高浓度锚定吸收，同时避免药物载体对炎症微环境的刺激作用，对于PCI后患者可长期获益。

5 小结与展望

ISR形成机制复杂，PCI作为强力的炎症刺激因素可激活破损血管级联式炎症反应，形成网络状炎症微环境，增加患者术后血栓形成和再狭窄的发生风险。综合最新研究结果，不论是在体还是离体，宏观还是微观，所有数据都指向ISR的形成与炎症反应密切相关，加之当下各种抗炎防治ISR治疗的有效性，给我们后期ISR炎症机制的深入挖掘和探索提供了信心，我们期待未来的介入器械研发能在靶向抗炎防治ISR领域取得新突破。