临床实践指南制订方法--经济学证据在指南制订中的应用

桂裕亮，杨亮，曾宪涛，王云云，黄笛，靳英辉，王行环

临床实践指南（clinical practice guideline，CPG）是缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的决策工具，其基于系统评价的证据平衡了不同干预措施的利弊，在此基础上形成的能够为患者提供最佳医疗服务的推荐意见[1]。科学制订的CPG和推荐意见对提高医疗水平、科学配置医药资源等方面起到重要作用。卫生经济学通过卫生投入和健康结果进行比较，使有限的卫生资源得到合理配置和有效利用，为政府或临床决策者提供最优决策[2]。随着全球医疗负担的加重，治疗成本问题得到了越来越多决策者的关注，众多临床实践指南都将成本问题考虑指南推荐中[3-5]。2018年9月13日国务院办公厅制订出台的《关于完善国家基本药物制度意见》明确指出，基本药物的目录遴选调整时，应优先调入成本效益显著的药品品种，对于调出品种使用成本效益比更优的品种代替[6]，足以显示卫生经济学在卫生决策中的价值。CPG是临床决策的基本依据，本文将对指南制订时纳入经济学证据做一介绍，以期为我国临床实践指南提供参考。

1 卫生经济学概述

卫生经济学是应用经济学等相关学科的知识，研究医药卫生领域相关资源利用问题和经济规律，通过提高卫生资源的配置和利用效率，以有限的资源实现健康的最大改善。经济学评估需首先明确研究问题，主要包括研究背景、干预措施、研究角度、研究人群和研究目的等内容。研究者根据研究目的和报告对象，明确研究角度，确认备选方案，围绕要解决的问题及所要达成的预期目标，找出与干预相关的备选方案。确认经济学指标即成本和收益，就成本而言其包括直接成本，间接成本及隐性成本。成本的测量需与研究角度保持一致。收益即健康产出，包括实际效果、临床疗效及健康效用指标，使用时可根据实际情况进行选择。研究者可根据干预措施的特点、数据可获取性及评价目的和要求选择适当的评价方法，常见评价方法有成本-效果分析法（Cost-Effectiveness analysis，CEA）、成本-效益分析法（Cost-Benefit analysis，CBA）、成本-效用分析法（Cost-Utility analysis，CUA）。为处理地区或研究背景差异造成的治疗方式的差异或患者异质性造成的差异性，应进行敏感性分析或不确定性分析[7-11]。

2 临床实践指南中经济学证据现状

临床实践指南和卫生经济学在近二十年得到了长足发展。临床实践指南致力于鼓励临床实践者采用最佳证据在特定条件下予以特定患者进行治疗。卫生经济学强调通过对卫生投入和健康结果进行比较，使有限的卫生资源得到合理配置和有效利用。采用最佳证据制订临床实践指南有助于减少临床实践差异，减少无效治疗而造成的浪费，最终提高患者的健康结果，此过程中重要的参考证据为干预有效性证据，除此之外患者价值观证据、经济学证据均可以在有效性证据基础上帮助指南制订者辅助进行推荐意见强度或方向的制订。然而某种程度上临床实践指南和经济评估间的工作相互孤立，忽视了对方的存在[12]。

目前，临床实践指南的创建过程结合经济学数据仍不足。究其原因，从原始研究开始，如临床试验即很少进行经济学评价，临床试验中往往关注临床疗效，而忽略价格问题，不考虑资源消耗问题。同理，指南创建中所基于的系统评价类证据也只进行疗效数据的合并或作者更多关注新疗法的推广，常忽略新疗法价格昂贵的问题[12]。

和临床实践指南相似，经济学评估通常涉及特定患者、临床问题和一系列替代治疗方案。而从卫生经济学的角度看，最佳实践的定义通常与临床实践指南有很大不同。卫生经济学关注的是整个卫生系统有限资源的有效分配，其目标是在给定的预算下最大限度地提高人口健康，因此治疗是在给定的预算下，相对于其他备选方案所增加健康值，直到健康回报随着成本而降低。相比之下，临床实践更倾向于治疗方案的最大健康疗效。这就导致临床实践指南和卫生经济学间的明显脱节[12]。

第二个重要矛盾是意见领袖的存在，即质量调整生命年（Quality Adjusted Life Years，QALYs）应作为经济评估结果的单位。尽管这套理论作为确定卫生资源优先级的工具很有吸引力，但QALYs还未被大多数决策者所接受。最重要的原因可能是QALYs的推导方式与临床决策间存在差异。QALYs综合考虑了生存时间和生活质量，通过生命质量效用权重调整患者的实际生存年数所得到的相当于患者处于完全健康状态下的生存年数[13]。临床研究中，即使是那些关注生存的研究也没有用预期寿命表示结果。同时效用很难测算，对微小但有意义的健康变化不敏感，QALYs对大多数临床医生或管理者来说十分陌生。

第三是临床实践指南和经济学评估的资金来源问题。某些研究通常由制造商赞助，比较新产品与替代疗法的益处。经济学分析中新产品的疗效数据常来自与安慰剂的对照研究，使用建模技术与标准治疗进行比较。即使构建良好的模型也不满足大多数高质量临床证据的标准，因此可能会受到指南委员会的怀疑。此外，临床文献中存在的发表偏倚问题在经济学评估也存在，因此可能会给指南推荐带来挑战[12]。

最后，从健康管理者的角度来看，良好的成本效益比并不一定意味着令人满意的结果，“成本效益”并不意味着“更便宜”。增加“成本效益”的使用意味着计划支出将增加，并且在预算约束下，只能通过限制其他技术的使用来弥补，减少为护理或其他技术支付的费用，或提高保险费用。在极少数情况下，干预措施既有效又节省成本[13]。

3 临床实践指南经济学证据的应用

3.1 参与人员指南小组成员的多学科性已得到全球所有指南制订机构及广大医务人员的广泛认可。多学科的含义为指南制作机构纳入所有受指南影响的学科及团体代表，常包括指南使用者、相关专业人员（如护士、药师）、循证医学专家、流行病学专家、患者代表等，同时应纳入卫生经济学家。指南小组中卫生经济学家可确保经济学证据是基于当前最可信的假设和最佳临床证据。其职责包括：针对经济问题提供建议，对经济学评估进行评价，对需要经济学经济评估的问题设置优先性，联合系统评价作者制订用于经济模型的证据综合，开展经济学评估，联合成员分析确保成本效果和成本影响评估的一致性[14,15]。多项指南手册在指南制订成员纳入多学科成员时强调经济学相关专业人员参与指南制订的重要性[16-22]。

3.2 经济学证据的检索应系统检索与指南相关且适应当前卫生实践的经济学证据，可根据信息学专家结合卫生经济学家的建议进行检索。检索数据库除了包括Pubmed、Embase等常规数据库，还要在The Cochrane Library，NHS EED（U.K. National Health service Economic Evaluation Database），HEED（Health Economic Evaluation Database， https://www.healtheconomics.com/resource/heed-the-health-economic-evaluationsdatabase），CRD （The Center Review and Dissemination,https://www.york.ac.uk/crd/），EcobLit（https://www.aeaweb.org/econlit/），Web of Science（https://www.webofknowledge.com/），CEVR（Center for the Evaluationof Value and Risk in Health, https://cevr.tuftsmedicalcenter.org/），HTA（Health Technology Assessment）， CADTH（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health database, https://www.cadth.ca/），ISPOR（International Society For Pharmacoeconomics and Outcomes Research, https://www.ispor.org/）等专业经济学数据库进行检索。检索内容包括所有潜在成本问题或成本影响的评价问题，不用限制于经济学计划中的模型。指南制订开始时，应该完成经济学证据的初步检索。对于某些问题，因为经济学数据标准不一，无法在初始检索中发现，此时则需要对经济学评估开展进一步检索，以确保纳入所有相关的经济学评估。为适应经济学模型的需要，进一步检索时需要纳入预后、不良反应、生活质量、资源使用或成本等信息[15,23]。

3.3 经济学证据的纳入和评价经济学证据的纳入标准通常包括：①恰当的日期范围；②明确指定的国家或地区，如其他国家或地区的卫生系统开展的研究可能会与当地卫生系统不相关；③经济学评估证据的类型，如成本效果、成本效益、成本效用、最小成本或成本结果分析；排除标准则是一些非对比性成本研究、疾病负担及疾病成本研究[15]。

为确保纳入的卫生经济学研究的科学性，需要对其进行质量评价。卫生经济学证据的评价包括报告质量评价和方法学质量评价。发表于2013年的卫生经济学评价报告标准共识（CHEERS）作为报告质量评价工具倍受关注，共24条目，其主要用于经济学证据报告评价，可综合性反应经济学证据的质量。评价内容包括：标题和摘要、前言、方法、结果、讨论、其他。其具有实用性、得到广泛认可和统一标准的报告评价[24]。

SIGN卫生经济学评价清单对卫生经济学评估的方法学质量进行评价，主要包括：①内部效度，涉及9个方面，包括研究问题的恰当与否、经济学意义是否明确、研究设计、问题相关成本、贴现、假设与敏感性分析、决策规则和比较、结果对决策的参考价值；②整体评价，包括研究总体质量、研究结果对指南目标人群的适用性、研究结论及研究的描述[25]。

CASP卫生经济学评价清单由英国牛津循证医学中心文献严格评价项目（Critical Appraisal Skills Programme，CASP）基于Droummond[26]10条卫生经济学评价标准提出，同样用于方法学质量评价。主要包括：①研究是否有效。明确问题、替代方案、方案的有效性、干预效果的测量与评估；②健康成本和结果测量，成本和健康指标测量、折现、经济学评价结果、增量分析、敏感性分析；③是否适用于当地背景。当地背景下的等效性、适用性、适用价值[27]。

3.4 经济学证据与临床指南推荐意见推荐意见实施时需要的成本或资源是指南制订者在证据向推荐意见转化过程中常常考虑的因素之一。几乎所有手册都提到了证据向推荐意见转化过程中的利弊平衡关系判断，弊常包括成本。成本包括与治疗有关的经济负担、随访管理中可能的成本消耗。如果可以检索到已发布的卫生经济评估报告，可利用已有的相关经济学指标（costeffectiveness，cost-utility，cost-benefit）[28]。也可在较短时间使用较少资源制作小型的卫生技术评估报告[29]。经济学证据缺失时，指南小组考也可以在考虑相关方案的资源使用和成本的可能差异，以及临床效果证据后，对成本效果做出定性判断，卫生经济学家应帮助指南制订小组得出干预或服务可能的成本效果[15]。所有经济学评价过程应在指南中公开，方法和结果的报告均应高度透明。

NICE被认为是利用卫生技术评估研究结果促进卫生循证决策的典范。NICE所有的指南开发活动都通过医疗技术评估项目（medical technologies evaluation programme，MTEP）来统领[30]，在NICE众多的指南开发项目中，卫生技术评估项目负责对新药或生物制品等卫生技术的临床和成本效果进行评价，其目的是为了实现患者公平地享有最具临床和成本效果的治疗。每一份卫生技术评估报告都将基于临床和经济两个方面的综述做出推荐意见[30]，这是国内或其他国家指南制订可以借鉴的方面，尤其是面向全国的指南同时涉及卫生成本消耗较大时，完整的卫生技术评估或许是必须的同时也可能成为未来指南制订的趋势之一。

目前，各国政府卫生部门普遍面临着新的医疗卫生技术不断涌现所带来的费用快速增长以及预算约束的双重压力。指南制订过程中临床方面的证据回答的是干预措施的效果如何的问题，而经济学方面的证据则回答了国家政府或个人需要花费多少才能买到这些效果或效益，即是否物有所值的问题。卫生技术评估通过对各类卫生技术的疗效、成本、成本效果等方面的分析，被广泛应用于药品、设备等项目的遴选和推广，也应该在未来指南制订中逐渐发挥作用。