治疗痛风的药物经济学评价研究综述

赵俊婷+陈永法

摘 要：系统的检索了英文数据库中针对治疗痛风的药物经济学评价文献，以了解国外对于痛风治疗的药物经济学研究方法与结果，特别是近几年的新药研究。已有文献显示，国外针对痛风治疗的药物经济学研究主要集中在一、二线治疗方案上，采用的方法多为成本效果分析法和最小成本分析法，而且几乎只考虑直接成本，模型主要是Markov模型和决策树模型。针对非布司他等新药的研究文献比较多，各个治疗药物或方案的成本效果性也是根据具体情况来定的。

关键词： 痛风；药物经济学评价；治疗药物

中图分类号：F24 文献标识码：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2018.03.050

1 前言

痛风是一种常见的以代谢紊乱为特征的慢性高尿酸血症，其定义为患者的尿酸浓度大于正常水平。痛风也是一种因尿酸盐沉积在骨液和其他组织而引起的关节炎。尿酸盐的沉积与肾功能下降、肥胖、利尿剂或水杨酸盐的使用都可能有关系。除了关节等身体的不适和尿酸浓度的升高，皮肤、皮下组织和肾脏等也会受到痛风的影响，从而引发肾结石、尿酸盐肾病等疾病。有研究发现，血尿浓度升高是2型糖尿病发生并且发展的独立危险因素。痛风已经成为当今世界各地普遍存在的疾病，发病率也逐年呈现上升趋势。根据文献显示，我国十年来痛风的发病率增加10到20倍，调查沿海城市以及内陆的一些城市发现，成年人中13.19%的人尿酸浓度升高，其中1.14%被确诊为痛风，性别及年龄都是影响尿酸水平的重要因素，男性的尿酸浓度普遍高于女性，这与体内激素调节以及生活习惯有分不开的关系。研究还显示，痛风普遍存在于年纪较大的人群中，这其实也是一个与衰老有关的疾病。研究者对江苏省的4504名农村居民调查发现，其尿酸浓度偏高的概率高达11.9%，其中男性为15.7%，女性为8.6%，高嘌呤饮食、地区分布、饮酒、种族、社会地位等同样也是影响尿酸水平的重要因素。从世界范围来看，当今欧洲有1500万人患有痛风，美国的患病人数为610万人，患病率随着年龄的增加而增加，男性高于女性，总体比例为3：1或4：1，发达国家40岁以上的男性患者居多，但随着年龄的升高，患病的性别差距减小，部分原因是雌激素水平下降影响了尿酸的排泄。在英国，成人的患病率为2.5%。在西班牙，患痛風的人数已经超过了20万。通过对国外痛风疾病的调查，痛风的发病率很可能与人口衰老、肥胖程度增加和饮食的变化有关。

无论是国内还是国外，痛风已经严重的影响了人们的生活质量，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。在美国过去的几十年里，痛风的患病率增加了3.9%，2003年美国男性痛风患者的治疗成本已经高达270亿美元，而如今治疗痛风的经济负担更为沉重。在2008年的一项研究中发现，美国痛风病人每年需花费3038美元。最近的一项报道显示，美国痛风病人每年的治疗费用已经高达25000美元，每人每年治疗急性痛风发作的费用为18000美元。2006年时，美国对八万多痛风病人进行调查发现，积极参与治疗的患者比没有治疗的患者多花费3165美元。当年治疗痛风的总成本已经超过了200亿美元，其中20%为治疗的直接成本，但40亿美元的直接成本也不是一个小数目，其实20%这个数字也是保守估计的，而间接成本同样是治疗痛风的巨大经济负担，患者因病旷工的天数会随着患病率和短期致残率的上升而增加。此外，关于治疗痛风还需要考虑吃止痛药的健康风险、抗炎药的成本、护理人员费用和交通运输费用等。

本文写作目的主要是了解国外对于痛风这种疾病治疗药物的经济学研究情况，重点在于研究方法与研究结果。药物经济学评价是用经济学的研究方法，结合生物统计、流行病学等多学科的研究成果，全面的比较药物的成本和效果，来实现全社会健康状况的最大改善。最近几年，对于治疗痛风的一些新药，国外已经用于临床或者正在进行临床后期观察，预计不久之后我国也将上市使用，并根据情况考虑将其列入医保目录。其中新药包括非布司他（febuxostat）、尿酸酶（uricase）、奥昔嘌醇（oxypurinol），国外对于非布司他的药物经济学研究最为广泛，与之对比的几乎全部为别嘌醇，二者同是治疗痛风领域的一线药物，相比之下，非布司他在有效性和安全性方面更具有优势。通过本文的研究，可以为今后痛风的临床治疗提供参考，使医疗费用合理的同时可以最大程度的提高患者的生存质量。

2 国内外治疗痛风的药物研究

我国2016年最新改版的痛风治疗指南提出，在痛风的急性发作期，治疗药物为非甾体类抗炎药或秋水仙碱来缓解症状，在痛风患者进行降尿酸治疗时，治疗药物为别嘌醇、苯溴马龙、非布司他、丙磺舒等。别嘌醇和新药非布司他是以抑制尿酸生成来控制尿酸浓度，而苯溴马龙和丙磺舒是以促进尿酸排泄来控制尿酸浓度。从世界范围来看，2006年，欧盟风湿病协会提出第一个国际对于痛风的诊断和治疗建议，他们认为全世界范围内唯一都可以获得的抗高尿酸血症的药物为别嘌醇，其疗效与剂量有关。1965年，美国食品药品管理局最先审批的治疗痛风的药物就是别嘌醇。但近几年传统药物不良反应不断出现，药物依从性下降，一些新药脱颖而出，2008年，欧洲药品管理局审批上市新药非布司他，2009年非布司他被美国食品药品管理局审批上市，而随后又有几个新药比如重组尿酸酶出现在了治疗痛风的领域，治疗痛风的新世界大门打开了。

根据国内外现有文献，一些药物被很多研究者拿来进行药经评价，其中一部分是两者对比来研究，比如非布司他和别嘌醇的对比，其中一些是单独进行药经评价，比如非布司他、尿酸酶等。研究结果发现，非布司他在安全性和有效性方面较别嘌醇更具有优势，且对于轻、中度肾功能不全者无需调整剂量，但价格昂贵。苯溴马龙的安全性和有效性要优于丙磺舒，但它们都不适合肾功能受损患者，并要从低剂量开始使用。

3 国外关于痛风治疗的药物经济学评价

3.1 资料与方法

3.1.1 文献检索

分别在Elsevier、PubMed、Embase、Sinence Direct、Web of science等数据库上检索2000年至今的文献，关键词为：Gout、cost、cost-effectiveness、pharmacoeconomics、Allopurinol、Febuxostat等。

3.1.2 纳入与排除标准

纳入标准：优先纳入大规模随机对照临床试验；

优先纳入研究时限较长、研究对象为亚洲人群的临床试验。

排除标准：没有提供原始数据或者不是随机对照试验；治疗方案不符合入选标准；没有涉及尿酸浓度改变的文献。

3.1.3 检索结果

经甄别筛选，最终得到10篇关于痛风的药物经济学研究文献，其中6篇都是针对非布司他的药物经济学评估，与之对照的药物为一线传统药物别嘌醇；2篇是针对重组尿酸酶的药物经济学评价；1篇是针对一种新的医疗服务方式，即病人服用药物后将有随访咨询顾问来鉴定病情并进一步解决服用药品问题，所使用的药物为别嘌醇；1篇是针对HLA-b*5801基因检测，有研究表明，60%血液尿酸浓度的变化和基因有关，基因检测是指对痛风相关基因进行详细的DNA序列分析，根据基因的序列差异将痛风患者分为不同类型，例如别嘌呤醇药物的超敏反应人群、嘌呤代谢有障碍人群、尿酸排泄有障碍人群等。HLA-b*5801基因突变是导致别嘌醇超敏反应高风险因素，超敏反应严重时将危及生命，因此通过HLA-b*5801基因检测可规避此类风险，所使用的药物为别嘌醇与非布司他。

3.2 研究方法

药物经济学评价的主要方法有：成本效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）、成本效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本效益分析（cost-benefit analysis，CBA）。需要强调的是，成本效用分析和成本效果分析在方法上十分相似，所以随着药物经济学的发展，目前不会严格区分效果与效用，而是把成本效用分析作为成本效果分析的子方法。在10篇针对痛风治疗方案的药物经济学评价文献中，有2篇采用的是最小成本分析法，研究者采用最小成本分析法，是由于采用不同藥物进行临床试验所产生的临床差异没有显著差别，所以采用此研究方法。其余8篇采用的是成本效果分析方法，成本效果分析方法就是将不同干预措施投入的成本和得到的健康产出之间的差异合适的表示出来。

3.3 研究模型

在进行药物经济学评价时，需要多种成本数据和临床效果数据，但是不是所有数据都可以通过头对头试验获得，因此就引进了决策分析模型的使用，来评估超出试验数据外的成本和效果，药物经济学中比较常用的模型为Markov模型，其次还有决策树模型。在10篇针对痛风治疗方案的药物经济学评价文献中，每一篇都采用了决策分析模型来进行经济评估，有7篇采用了Markov模型，有2篇采用了决策树模型，有1篇采用了“backward induction”模型。

3.4 成本分析

在药物经济学研究中，研究成本包括直接成本、间接成本和隐性成本三部分。直接成本是指用于药物治疗或者其他治疗所花费的代价或资源消耗，包括直接医疗成本和直接非医疗成本。间接成本是指由于伤病或者死亡所造成的工资损失。隐性成本是指因疾病引起的疼痛、生活与行动某些不便等。在本次研究的10篇文献中，有6篇是从治疗支付者的角度研究，故只考虑直接成本；有2篇是从国家卫生系统角度研究，故只考虑直接医疗成本；有1篇是从国民健康保险付费方角度研究，故只考虑报销后的直接医疗成本；有1篇是从全社会角度研究，故考虑所有成本，即直接成本、间接成本和隐性成本的总和。其中隐性成本对于各个患者差别不大，可忽略，另外一些研究者认为，患者年龄较大，均是退休人员，没有工作，所以可以忽略间接成本，如收入的损失等。

3.5 产出测量

在药物经济学的成本效果分析中，需要计算不同干预措施的成本和相应健康产出之间的差异，然后采用合适的方法表示出来。通常作为结果指标的是增量成本比（ICER），ICER能综合反映出成本差异和效果差异。计算公式如下：

其实ICER实际意义就是方案A与B相比，多得到一个健康产出而需多付出的成本。成本效用分析与成本效果分析所用的方法基本相同，也是计算ICER来比较各方案，但在结果选择指标上二者有所不同。成本效用分析采用调整质量生命年（QALY）这一固定产出单位，其通过对各个健康状态赋予相应的效用值，并使其和生存年数相乘所得的结果。QALY的计算公式为：

QALYs = Life years × Utility

QALY的取值范围在0和1之间。目前QALY也作为成本效果分析的产出指标

在10篇针对痛风治疗方案的药物经济学评价文献中，有8篇成本效果分析的产出指标为增量成本效果比，其它两篇最小成本分析法采用的是成本这一产出指标。随着对痛风的研究深入，控制尿酸浓度已不完全是治疗目的，因为尿酸浓度的改变不仅可引发痛风的病症，还有引起高血压、糖尿病、肾病等一系列并发症的风险，所以要综合评价患者的身体健康状况。在所研究的部分文献中，研究者采用了质量调整生命年（QALY）这一产出单位。

3.6 结果评价

由于研究方法、研究角度、研究时间的不同，进行研究结果之间的直接比较很难。但综合10篇英文文献研究的结果，可以发现一般性研究结论。首先，传统药物别嘌醇与新药非布司他和尿酸酶作为治疗痛风的一线或二线药使用广泛、疗效好，不仅可以降低尿酸浓度，还可以提高患者的生存质量；其次，与别嘌醇相比，非布司他普遍更具有成本—效果性，但在一些特定情况下或者特定地区例外，这主要是根据支付意愿来衡量的；最后，如果只比较药物成本，别嘌醇更具有经济性，与非布司他、尿酸酶这些国外新药相比在价格上更能使患者接受，但疗效和安全性不及新药。所以治疗痛风疾病所选择的药物要综合各个情况来决定。

3.7 敏感性分析

药物经济学评价中存在很多不确定性，所以需对研究结果进行敏感度分析，来确认结果的可信度，或是确定哪个变量对研究结果的影响比较大。不确定性可以来自患者的个体差异和属性差异，或者模型参数和结构的不确定性。患者个体差异的不确定性不能使用队列模拟来解决，而是需要单人模拟或微模拟，实施起来需大量临床数据，目前该不确定性较难消除。而患者的属性差异是由于年龄、性别、得病时间长短等因素造成的，主要通过亚组分析来解决，但数据缺乏和样本量不足都会降低亚组分析的可信度，所以这种不确定性也难入考虑。

结构模型的不确定性主要是对Markov模型中健康状态进行分解来解决，该不确定性在分析时是需要考虑的。模型参数不确定性是由于模型中的参数来源于临床试验数据统计分析，估计过程中发生偏差是不可避免的，国外文献中对这种不确定性研究比较多，常用的方法是单因素敏感性分析与多因素敏感性分析。单因素敏感性分析是研究单个变量变化对结果的影响，在计算时假设其它变量不变，其可以用暴风图表示。多因素敏感性分析是研究多个变量变动的相关性，多因素敏感性分析中最典型的是双因素敏感性分析。但随着科学的发展与研究的深入，目前处理这种不确定性的主要方法是概率敏感性分析（probability sensitivity analysis，PSA），PSA是采用各个参数取值的分布情况来进行的，主要方法为蒙特卡洛模拟，其不断的进行联合参数估计，记录每次的成本和效果，最后通过结果估计结果的置信区间。

在所研究的文献中，有4篇采用了单因素敏感性分析，分析的变量多为药品价格、转换概率等，有5篇采用了概率敏感性分析，对模型中所有变量变化进行分析，根据参数的分布来模拟结果的分布。

3.8 讨论

研究方法决定着研究结果是否具有可靠性，在Eric JutKowitz等人的研究中，没有使用一对一临床试验数据，因此没法获得相应的疗效、安全性以及资源使用等数据，所以研究者假设治疗方案的生存率、不良反应发生率以及疾病进展中无突发事件发生率相同，这些假设都有可能使试验结果产生偏差。在Jackson T等人的研究中，提到的一些数据是基于已经发表的文章的回顾，而不是全部来自实际的临床试验，因此在资源数据使用统计上也将会存在偏差，而这些偏差都将会对研究结果造成影响。

在文献研究过程中，所使用的成本都是直接成本，而忽略掉了间接成本和隐性成本，尽管从支付者的角度来研究只需考虑直接成本，但也有从全社会角度来分析的，间接成本的损失是无法避免的。

4 结论与展望

目前治疗痛风的一线用药为非布司他和别嘌醇，主要的二线用药为别嘌醇、尿酸酶、苯溴马龙，治疗急性痛风发作用药为秋水仙碱和非甾体类抗炎药。本文通过对国外十篇药物经济学文献进行研究总结得出，在治疗痛风领域，别嘌醇一直是传统一线药，其有效性要高于苯溴马龙、丙磺舒等，而且可获得性较高，但其安全性和有效性要低于新药非布司他，非布司他已经广泛的在美国、欧洲等国家被用于痛风的治疗，因其较高的有效性和安全性而成为一线用药，但非布司他的价格比较昂贵，在一些经济不是很发达的地区，治疗费用已经超出了意愿支付阈，所以这些地区仍选择别嘌醇作为一线药。重组尿酸酶也是治疗痛风的新药，它首次出现在欧洲的治疗领域，它是生物药，具有免疫原性，因过敏反应发生的频率较高而没有纳入一线药，但却为治疗痛风药物的研究开启了一扇生物大门，相信在不远的将来也会因其独特的优势被广泛使用。

目前，非布司他等一些新药已经进入了我国市场，但是并没有被列入基本药品目录和医疗保险目录，表明其安全、有效和经济性有待进一步考察和研究，希望可以多开展些国内的临床试验，尽可能的寻找治疗痛风的最优方案，比如可以考虑几种药物的联合使用。我国目前的药物经济学评价已经逐步的标准和完善，研究模型结构也可以根据疾病情况和国内临床数据来进行更新，对于新药非布司他等可以结合我国不同地区的实际情况考虑加入当地医保目录里，为痛风的治疗提供更多更好的选择，使患者的生存质量大幅度提升，为医疗从业者做决策给出参考，使医疗资源得到更优化的分配。

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