新兴标志物对心血管疾病预后的预测价值

2018-01-15魏海涛李竹琴

中国循证心血管医学杂志 2018年9期

魏海涛，李竹琴

心血管疾病（CVD）是严重威胁人类健康的疾病之一，随着人们对急性心肌梗死（AMI）的重视，经皮冠状动脉脉介入治疗（PCI）的推广以及术后规范的药物治疗，AMI的救治已经取得了重要的成果。但是，仍满足不了广大临床医生对AMI后心力衰竭（HF）、恶性心律失常、猝死等心血管事件的预测。目前，对于心血管疾病的预后的标志物分为心肌损伤标志物、炎症标志物、心力衰竭标志物、斑块不稳定标志物以及microRNAs。现依据近年来研究的新进展对心血管疾病预后的新兴标志物作一介绍。

1 心肌损伤标志物

1.1 肌钙蛋白肌钙蛋白（troponin）是控制肌球蛋白和肌动蛋白相互作用的心脏调节蛋白，它主要由三种不同的亚基组成：心肌肌钙蛋白T（TNT）、心肌肌钙蛋白I（TNI）和肌钙蛋白C（TNC）。TNI只存在心肌细胞中，TNT不仅存在心肌细胞中，骨骼肌中也存在[1]。和其它标志物相比，目前，TNI和TNT是诊断心肌损伤敏感性和特异性最佳的标志物。

虽然TNI和TNT是诊断AMI的敏感性和特异性的标志物，但对于AMI的预后的危险性的研究较少。Kurz等[2]在对AMI的患者的随访中发现，高水平的TNT患者中心血管事件发生高达两倍左右。Shah等[3]在AMI患者随访中发现TNI呈阳性的患者在住院期间的病死率高于肌酸激酶同工酶（CKMB）阳性的患者。最近一项在对稳定型心绞痛和糖尿病患者5年的随访中发现，超敏TNI的升高幅度与全因死亡率、AMI、猝死和HF的发生率相关[4]。以上研究表明，TNI和TNT可以作为心血管疾病预后的标志物。

1.2 心脏型脂肪酸结合蛋白1971年Ockner在研究肠道脂肪酸时首次发现脂肪酸结合蛋白（FABP），它是一族多源性细胞胞质蛋白，由126-134个氨基酸组成的小分子蛋白，分子量为12-16 kDa，广泛存在于哺乳动物的组织细胞中。FABP在脂肪酸摄取、转运及代谢调节中发挥重要作用。心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）属于FABP家族中的一种，主要存在于心肌中，但在骨骼肌、肾脏、肝脏及小肠中也存在，由于其含量甚微可以忽略不计[5]。

Kabekkodu等[6]在对胸痛开始4 h内的AMI患者分析发现：H-FABP的敏感性（60%）远超于TNI（18.8%）和CK-MB（12.5%），然而，其特异性（23.5%）远低于TNI（66.7%）和CKMB（100%）。随后Matsumoto等[7]证明H-FABP在AMI恢复期具有重要的临床意义，H-FABP浓度持续升高是预测全因死亡率和AMI后HF再入院率的独立预测因子。上述研究表明：H-FABP是更强、更好的预测AMI患者预后不良事件的心肌标志物。

2 炎症标志物

2.1 超敏C反应蛋白C反应蛋白是属于穿透素家族的先天性免疫反应蛋白质。它是心血管疾病非特异性的炎症标志物，本身介导动脉粥样硬化血栓形成。此外，在接受PCI治疗的患者中较高的CRP水平可以预测10年的生存率和再次梗死率。同样，欧洲心脏病学会也将超敏C反应蛋白（hs-CRP）作为a类Ⅱb的推荐建议，说明hs-CRP可能作为患者的风险评估的一项不寻常或者中度的心血管风险的指标[8]。上述研究证实，hs-CRP可以作为心血管事件的独立预测生物标志物。

2.2 纤维蛋白原纤维蛋白原是19世纪第一个被发现的凝血因子，其是由肝脏合成的急性反应蛋白，在急性炎症性疾病患者的血液循环中达7 mg/ml。此外，它还在血小板聚集、内皮损伤、血浆粘度及血栓形成中发挥着重要作用。

纤维蛋白原升高的水平与心血管事件的发生密切相关。由31个研究中心、15余万非心血管疾病患者参与的前瞻性研究证实：纤维蛋白原浓度与心血管和非心血管的事件的发生相关[9]。表明纤维蛋白原是冠心病、卒中、死亡率的危险因子。而且，纤维蛋白原是由三个多肽链组成，即：Aα， Bβ和γ。正常人血液循环中的有8%～15%纤维蛋白原包含一个γA/γ′链。最近一项大型前瞻性研究证实γ′纤维蛋白原与心血管事件、缺血性卒中、外周动脉疾病、HF和猝死存在正相关性[10]。上述研究证实：纤维蛋白原可以作为预测心血管风险的标志物。

3 心力衰竭标志物

3.1 利钠肽利钠肽（NP）主要是和维持水钠平衡有关的环状多肽。目前已经发现的有心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）、C型钠尿肽（CNP）、D型钠尿肽（DNP）。ANP和BNP分别是由心房肌和心室肌细胞分泌。在心肌压力负荷增加的情况下诱导BNP的基因促使其以酶原的形式分泌，然后BNP裂解成生物学更加稳定的NT-proBNP。目前，BNP和NT-proBNP是诊断HF的最佳指标。

相关研究表明，与传统标志物相比，NT-proBNP是独立的预测HF事件和提高HF预测价值的独立因子[11]。Pesaro等[12]在对近2000例住院的AMI患者中年龄和病死率较高的170余例亚组进行连续检测BNP，在调整病死率模型中发现，高水平的BNP和住院期间病死率密切相关，ROC曲线也再次证实了BNP是住院病死率的最佳预测因子（曲线下面积AUC=0.75；95%CI：0.64～0.86）。综述所述，BNP或者NT-proBNP可作为心血管预后的独立预测因子。

3.2 生长刺激表达基因2蛋白生长刺激表达基因2蛋白（ST2），属于白介素受体-1家族的一员，是以可溶性形式（ST2或者sST2）和跨膜受体的形式（ST2L）存在[13]。ST2是近年来研究较多的新兴标志物。

据报道，在AMI、急性心力衰竭（AHF）和慢性心力衰竭（CHF）中高浓度的ST2增加死亡风险和非致命性心血管事件，如：加重HF、再次AMI和猝死。同样，Dieplinger等[14]学者在对稳定型心绞痛患者的研究中发现：增加的sST2是预测长期死亡率的独立因子和提供预后不良的信息。综述所述，ST2可以作为心血管预后的独立因子。目前对于ST2仅限于理论研究，还没有在临床中得到广泛的推广应用。

4 斑块不稳定标志物

4.1 髓过氧化物酶髓过氧化物酶（MPO）属于血红素过氧化物家族，在炎症刺激下由多形核白细胞、中性粒细胞、单核细胞产生。MPO主要作用是和斑块的形成和破裂有关。Yunoki等[15]观察到MPO的水平和高密度脂蛋白存在显著的负相关性，特别是在稳定型和不稳定型心绞痛患者中，这意味着MPO在冠状动脉斑块不稳定中起着重要作用。

2001年首次报道了MPO水平与心血管疾病预后的关系。接下来一系列横断面研究再次证实了MPO作为循环炎症标志物在急性冠脉综合征（ACS）、HF、冠心病（CAD）等疾病中的作用。然而，MPO水平与AMI预后的风险需要进一步的相关研究，并且临床医生并不把MPO生物标志物作为常规的检测指标。

4.2 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类依赖金属锌离子的内肽酶家族系统。MMPs具有削减动脉内膜斑块和破坏细胞外基质从而导致斑块破裂的作用[16]。MMPs依据其作用不同分为：①胶原酶类：MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP14；②明胶酶类：MMP-2和MMP-9；③基质降解酶类：MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11[17]。

相关研究已证实：MMP-2、MMP-8和MMP-9通过降解斑块基质内部结构从而导致动脉粥样斑块破裂和引起一系列临床事件。MMP-2在AMI后可以在血液循环中被检测，而且可以作为急性冠脉综合征全因死亡的独立预测因子。与MM-2相比，在颈动脉斑块中增高的MMP-8预示着斑块不稳定，而且在随访中发现，高水平的MMP-8与心血管事件密切相关[18]。最近，Goncalves等[19]研究发现：MMP-7和MMP-12在2型糖尿病中也升高，并且其升高的水平预示着动脉硬化的严重程度和增多的不良心血管事件。

5 microRNAs

近年来MicroRNAs在心血管病理生理上的作用是研究的热点。microRNAs是小的、单链、非编码RNAs，通过与靶信使RNA结合来调控转录后蛋白质的翻译[20]，从而参与细胞的多种生命进程，如增生、迁移、衰老及凋亡等。目前，其在临床中的应用也得以重视。

MicroRNAs在血液循环中存在、稳定并且可被检测。一些心脏相关的RNAs在AMI的早期在血液循环中可以被检测，这可能用来缩短AMI的诊断时间[21]。而且，Karakas等[22]发现单链RNAs在心血管猝死风险和二级预防上存在明显的相关性。但是，目前没有研究显示单一的RNA对于AMI预后的临床意义，可能是由于目前的检测技术的原因限制了其在AMI预后的应用。