从NCCN指南更新看靶向药物在结直肠癌肝转移新辅助治疗中的地位

邢宝才 徐达

美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的结直肠癌部分自2004年开始第一次发布，其推荐意见每年都会根据结直肠癌领域的最新研究进展进行更新。2017年最新版的NCCN结直肠癌指南中，把可切除结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的新辅助治疗中化疗联合靶向治疗的推荐，修改为仅推荐单纯新辅助化疗［1］。对于可切除的CRLM，2016年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南认为若肝切除为较为困难，或肝切除较容易但患者的临床危险因素评分为高危的患者，术前的新辅助可以采用化疗加靶向治疗［2］。目前，EMSO指南与NCCN指南在可切除的CRLM新辅助化疗方案是否应该联合靶向药物的推荐意见上存在分歧，那么我们应该如何看待NCCN指南在这一问题上的更新，在临床实践中对于进行新辅助治疗的患者是否应该联合靶向药物呢？本文将针对靶向药物在新辅助治疗应用的研究进展以及我们对这个问题的认识进行系统的回顾与总结。

一、结直肠癌肝转移治疗策略的发展与变迁

按照TNM分期CRLM是Ⅳ期，属于晚期病变。20世纪80年代中期，学者们开始明确肝切除对于CRLM的治疗效果，到目前为止已有30余年。随着肝转移切除技术的发展以及临床研究的不断深入，肝转移的可切除性的标准逐渐清晰。目前，大量的肝切除的数据显示肝切除术后五年生存率可以达到40～50%，且肝转移切除的患者中20～25%通过切除可以获得治愈［3］。现在，肝转移的外科切除已经成为CRLM的标准治疗。

但是，近年来众多研究发现肝转移切除术后患者存在着较高的复发率，且大部分患者的复发发生在手术后的1年之内。2016年法国Adam教授回顾对其中心CRLM肝切除术后的生存情况进行分析，结果显示复发率高达79%；笔者回顾北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科CRLM患者接受手术切除后复发的数据，发现术后复发率为76%［4-5］。肝切除术后的高复发率严重的影响了CRLM患者的整体生存时间。如何才能够降低肝切除术后的复发率是我们应该高度关注与迫切需要解决的问题。

二、结直肠癌肝转移的新辅助治疗

目前，关于可切除的CRLM新辅助化疗的III期随机对照临床试验只有Nordlinger等［6］进行的40 983研究，该研究的目的是比较CRLM外科切除联合围手术期化疗的疗效是否优于单纯的外科切除，研究的主要终点是PFS。2008年发表在Lancet上的初步研究结果发现，围手术期化疗组的3年无进展生存（progression free survival，PFS）显著优于单纯手术切除组（42.4% vs. 33.2%，P=0.025）。2013年发表在Lancet Oncology的中位随访8.5年的最终研究结果显示，围手术期化疗组的PFS优于单纯手术组（HR：0.81，95%CI：0.64～1.02，P=0.068），围手术期化疗组的总生存也是略好于单纯手术组（HR：0.87，95%CI：0.66～1.14，P=0.30）［7］。

由于40 983的研究结果显示，围手术期化疗组CRLM患者的3年PFS比单纯手术组提高了9.2%，且有明显的统计学差异，因此包括NCCN在内的很多指南都把可切除的CRLM的术前化疗作为标准治疗推荐。

三、结直肠癌肝转移的新辅助化疗联合靶向治疗

两个靶向药物（西妥昔单抗和贝伐珠单抗）自2004年被批准应用到晚期结直肠癌的治疗中。靶向药物联合化疗能够达到60～70%的反应率，尤其是对于初始不可切除的肝转移，通过术前的化疗，可以使20～30%的初始不可切除CRLM患者获得切除的机会。那么对于可切除CRLM患者新辅助化疗联合靶向药物能否进一步提高疗效呢？

2007年NCCN指南首次推荐在可切除CRLM新辅助化疗中可以增加靶向治疗，依据AVF2107研究结果［8］，推荐方案是FOLFOX或CapOX或FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗（Bevacizumab，Bev）。2007年后每一年NCCN指南中，可切除肝转移的新辅助治疗的推荐均包括化疗和靶向治疗，直到2017年NCCN第一版的更新，将新辅助治疗修改为单纯的化疗，删除了靶向药物的应用，而其修改的依据就是 New Epoc研究［1］。

2014年发表在Lancet Oncol的New Epoc研究是一项的多中心的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究［9］。根据既往研究中加入西妥昔单抗（Cetuximab，Cet）能给晚期结直肠癌患者带来生存获益的结果，研究对比了对于可切除CRLM的新辅助治疗，化疗联合Cet与单纯化疗对患者生存的影响，该研究的首要终点是PFS。研究选择了K-RAS外显子2野生型的可切除CRLM患者，按照1：1的比例随机入组Cet联合化疗组与单纯化疗组，化疗方案包括FOLFOX或CapOX或FOLFIRI。128个K-RAS外显子2野生型的患者随机到单纯化疗组，129个K-RAS外显子2野生型的患者随机到化疗联合Cet组。研究结果显示，化疗联合Cet组与单纯化疗组的中位PFS分别为14.1个月和20.5个月（P=0.030），化疗联合Cet组与单纯化疗组的中位OS分别为32.0个月和39.1个月 （P=0.16）。因此，New Epoc的研究者认为，新辅助化疗联合Cet对于可切除肝转移的长期生存是不利的，研究结果不推荐对可切除CRLM进行新辅助治疗时联合Cet。

四、对于New Epoc研究结果的争议

既往CELIM 等［10］和 POCHER 等［11］研究结果显示，化疗联合Cet比单纯化疗可以带来明显的生存获益。New Epoc研究结果却发现，尽管化疗联合Cet组与单纯化疗组相比有着高的反应率，但在长期生存方面上，化疗联合Cet组患者却比单纯化疗组要差，这与之前的研究结果截然相反。因此对于New Epoc的研究结果，许多这个领域的专家进行了深入分析并持不同的观点。Nordlinger和Poston教授在2015年J Clin Oncol杂志发表文章提出，是否应该依据New Epoc的研究结果改变可切除肝转移新辅助治疗的临床实践呢［12］？

Nordlinger和Poston教授认为这个研究中化疗联合Cet组与单纯化疗组两组间存在许多不平衡：（1）在New Epoc研究中，单纯化疗组的R1切除率为8%，而联合Cet组则为12%。众所周知，外科医生的经验与参与手术的团队会明显影响着患者的生存结果。而参与New Epoc研究包括了英国所有的肝脏外科中心，这些肝脏外科医生肝切除的临床经验是否都能达到研究的要求值得怀疑；（2）两组患者的随机是依据CEA是否大于30，肝转移灶的大小是否大于3 cm，原发灶是否有淋巴结的转移，肿瘤的分化程度，同时性还是异时性等10个临床病理因素进行划分的，尽管两组间没有存在明显的统计学差异，但是，这10个因素在两组间存在着明显的不均衡；（3）单纯化疗组联合消融治疗的患者有4例，而在化疗联合Cet组联合消融治疗的患者有10例，说明化疗联合Cet组有更多的患者不是真正可切除的。这个因素会对两组间的PFS结果所产生的偏倚也值得考虑；（4）单纯化疗组患者在接受新辅助治疗后没有被切除的比例为15%，化疗联合Cet组为24%。由此可见，实际上化疗联合Cet组患者比单纯化疗组患者存在着更高的术后复发的风险。但New Epoc研究认为这些因素在两组间具备可比性，并没有显著差异［12］。

我们再对New Epoc研究入组患者的基本情况进行分析。肝转移灶数目1～3个的患者，化疗组与化疗联合Cet组分别占80%和75%；单个转移灶大于3 cm的患者，化疗组和化疗联合Cet组分别是50%和57%；血清CEA水平大于30的患者，化疗组与化疗联合Cet组分别是24%和26%。因此，尽管New Epoc研究入组标准是可切除的CRLM患者，但实际上入组的绝大部分是可切除肝转移范畴内，切除比较简单且生物学行为比较好的患者。那么，通过这些切除容易且生物学行为比较好的患者得出的研究结果（可切除CRLM患者新辅助联合靶向治疗长期生存没有获益），能否推广到整个可切除CRLM群体呢？

五、正确认识靶向药物在CRLM新辅助治疗中的地位

NCCN指南从2007年开始对CRLM的新辅助治疗推荐化疗联合Bev，2009年新辅助治疗中增加推荐了化疗联合Cet。从2007年至2016年连续10年的NCCN指南都建议CRLM的新辅助治疗联合靶向药物。2017年第1版NCCN指南根据New Epoc研究的结果，删除了新辅助治疗联合靶向药物的推荐。由于New Epoc研究发表后，研究结果本身就存在有较大的争议，因此对于2017年NCCN指南删除对可切除CRLM新辅助治疗联合靶向药物的推荐，很多专家也是有着不同的意见。

2016年Adam教授回顾了其中心1990至2012年间987例接受手术切除的CRLM患者的生存情况，肝转移切除后的复发率达到79%，其中术后8个月内复发与8个月后复发两组患者的中位生存分别是27.7个月和68.3个月（P＜0.0001）。对于8个月内复发组的患者进行多因素分析，结果发现术前化疗是否联合靶向药物是影响术后早期复发的独立危险因素。这项回顾性研究结果提示，术前化疗联合靶向药物有可能会减少或延迟术后的复发，从而延长患者生存［4］。

尽管国际上对于CRLM的可切除性的判断有着明确的标准，但不同肝脏外科中心的肝切除水平仍存在差异，因此对于可切除CRLM的判断就可能有很大不同。对于一个CRLM患者，有的中心认为是可切除的，在另外一个中心可能给出不可切除的诊断。在临床实践中，肝转移的可切除与不可切除之间没有清晰的界限。笔者认为，2016年的ESMO结直肠癌指南可能对于可切除肝转移的新辅助治疗的推荐更为精准、更为个体化，也更贴近临床实际［2］。指南中根据可切除CRLM的手术难度，将可切除的肝转移分为切除容易与切除困难两组。指南推荐，对于可切除但是切除难度较大的肝转移患者，术前新辅助化疗应该联合靶向药物；对于切除容易组，根据肝转移临床危险因素评分（clinical risk score，CRS）将患者分为复发高危，中危和低危三个亚组，在高危复发亚组患者的新辅助中应联合靶向药物。目前更多的专家对这个观点持赞同态度。

近年来研究还发现，同样的符合可切除标准的CRLM，治疗策略上是否关注保留更多的肝实质对患者的生存亦有显著影响［13］。可切除CRLM新辅助治疗是否联合靶向药物，与肝转移的肿瘤退缩率有明显的关系。术前化疗联合靶向药物组的患者肿瘤退缩更为明显，肝切除的范围会明显缩小，术后残余肝实质也会有明显增加。从这个角度看，联合靶向药物可能会为患者带来生存获益。

此外，肝脏外科技术的进步，使得一些过去认为不可切除的肝转移，能够通过如门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）、联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等外科技术转变为可切除［14-15］。但是这些通过PVE或ALPPS可以达到可切除的肝转移适合直接手术吗？这些患者尽管达到了广义化的外科可切除，但实际上从生物学角度讲这些患者均需要接受最大强度的术前化疗。术前最大强度的治疗的优势在于：第一，最大程度筛选肿瘤的生物学行为，判断患者是否能够通过肝切除带来生存获益；第二，使肿瘤达到最大程度的退缩，减小肝切除的范围，减少手术风险。从这个角度讲，最大强度的治疗仅采用单纯化疗是不够的，应该是化疗联合靶向药物才能达到上述目的。

总之，在可切除肝转移的新辅助治疗领域存在诸多有临床争议的问题，例如：哪些患者需要新辅助治疗? 新辅助是否要联合靶向药物? 哪些患者新辅助治疗需要联合靶向药物？ 新辅助治疗后的手术时机应该如何选择？针对这些问题未来需要开展相关的RCT的研究。目前，对于可切除的肝转移的新辅助治疗是否应该联合靶向药物，可能还是不能一概而论。我们应该在多学科协作的平台上，在规范化治疗原则指导下，结合患者的具体特点，为其制定更加个体化的治疗策略。

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