医用增材制造医疗器械的质控重点与标准化工作进展

韩倩倩 李茂 王春仁 杨昭鹏

【提要】 可利用3D打印技术制造的医疗器械种类包括齿科器械、骨科器械和心血管器械等。由于技术的独特性，应该从工艺全环节对3D打印的医疗器械展开质量控制研究，涵盖原材料、工艺验证、设备、数据传输和风险管理等。此外，也有必要建立评价方法的相关标准和质量控制标准。质量控制研究和标准化工作有助于推进增材制造技术在医疗领域的安全有效应用。本文对医用增材制造医疗器械质量控制的关键点和标准化工作的进展进行阐述，以期为该行业的研发提供帮助。

医用增材制造技术（3D打印）是生物医用材料学、工程学和生命科学交叉汇融并迅速发展的新兴制造学科。现阶段，3D打印技术可以应用于手术演练模型的制造、个性化骨科植入医疗器械的制造，以及组织工程支架的制造。组织工程支架打印结合细胞打印，为再生医学领域中复杂结构的组织和器官的构建带来了希望[1-2]。

目前，3D打印的具体成型技术有8种。①挤出成型技术，精确度20～100 μm，可打印液体类材料和凝胶类材料，应用于高分子类复杂结构医疗器械的制造和手术演练模型的构建；②喷墨式成型技术，精确度50 μm，可打印高分子材料和陶瓷材料，应用于齿科产品的制造；③光固化成型技术，精确度0.5～50 μm，可用于打印凝胶、高分子和陶瓷复合材料；④激光/电子束熔融成型技术，精确度5～10 μm，可打印金属材料，应用于骨科植入物的制造；⑤三维拼装成型技术，精确度100 μm，可打印凝胶高分子和陶瓷复合材料；⑥熔融层积成型技术，精确度100 μm，可打印热敏树脂及复合材料；⑦选区激光烧结技术，精确度50 μm，可打印高分子和陶瓷材料；⑧生物激光打印技术，精确度10 μm，可打印液体和凝胶类材料[3]。

3D打印技术应用于医疗器械制备有其独特的技术优势。首先，可加工材料的范围广，金属、高分子、凝胶甚至液体类材料都可通过3D打印成型为医疗器械产品；其次，可制造精密复杂结构和个性化结构。医疗器械种类繁多，很多器械具有独特、精密、复杂结构，对其用途的发挥至关重要。3D打印技术可以精确控制内部复杂结构，使工艺的可控性增强[4]。

医用增材制造技术可分为4个技术应用层次。第一，个体化体外模型制造，例如在进行脑胶质瘤手术前进行模拟，将有助于提高手术操作的精准性；第二，个性化植入体制造，如骨科、齿科等个性化植入体的制造；第三，可降解组织工程支架制备；第四，细胞三维结构体的体外构建，即细胞打印技术。在个性化体外模型制造领域，手术演练模型被界定为二类医疗器械，已经有3D打印技术制备的下颌骨手术演练模型和肝肿瘤切除模型应用于临床。在个性化植入体制造方面，个性化的骨科植入物已用于骨肿瘤切除后的骨组织修复。可降解组织工程支架制备方面，有可降解的3D打印脑膜修复材料；细胞3D打印可应用于体外构建组织工程血管和肿瘤药物筛选应用模型的制备[5-6]。

1 医用增材制造技术在国内外的监管现状

该技术在医疗领域应用的巨大前景得到了各国的高度重视，欧盟和美国均正在积极设立专项研究计划，推动3D打印技术的应用和相关标准法规的建设。2017年12月5日，美国FDA正式发布的Technical Considerations Additive For Manufactured Devices（FDA指南草案-增材制造医疗器械的技术考量），相当于中国技术审评的指导原则，详细地说明了应用3D打印技术制造医疗器械应该考虑到的风险和要求。2007年，欧盟批准了由EMB技术制备的关节臼杯的上市。

我国一直重视医用增材制造技术在医疗领域的发展。增材制造骨科植入物2014年在中国被列入 《需进行临床试验审批的第三类医疗器械》。2017年12月，中国食品药品检定研究院（中检院）成立医用增材制造标准工作组，展开对医用增材制造技术的标准化研究和行业标准的制定计划。2018年3月，国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心发布《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，旨在鼓励医疗器械的创新发展，为申请人进行定制式增材制造医疗器械产品的注册申报提供技术指导，同时也为食品药品监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

2 增材制造医疗产品的质量控制重点

2.1 数据和软件的验证

论证应涵盖患者影像数据采集和处理、三维建模的整个过程，包括软件的兼容性、数据转换正确性和完整性。应选取最差情况测试所有文件转换过程，确保预期性能。应当明确所使用软件的名称和版本号。

2.2 原材料质量控制

应建立对打印原材料的表征技术和标准，包括原材料的化学成分和组成、微观结构、粉末流动性等。

2.3 设备改装的合理性

3D打印设备用于医疗产品的打印时，往往要经过改装。对于改装的合理性和效果要经过验证。

2.4 工艺稳定性的验证

打印过程中，每个工艺环节要建立验证方法。

2.5 制造和临床经验的匮乏所带来的风险

对于3D打印技术用于医疗领域，现阶段还处于不断探索和验证的阶段。很多应用和制造环节存在的问题尚未完全发现。在应用过程中，要贯彻风险管理的原则，分析风险因素，尽量避免风险的发生。

2.6 诊断、制造、治疗全过程的合理衔接

对于个性化定制的3D打印产品，要关注从诊断、采集数据、建模、打印全过程的衔接，避免因衔接不合理导致的产品缺陷和不安全因素。

2.7 亟需建立的标准

包括：原材料性能验证标准；设备性能验证标准、软件的验证和确认标准；加工工艺稳定性验证方法的标准；临床三维数据采集、建模、输出的可靠性和稳定性标准；成品安全性和有效性确认的检测方法的标准。

3 医用增材制造技术在国内外的标准化研究进展

在机械工业增材制造领域，国际标准化组织增材制造技术委员会[TC261技委会（ISO/TC261）]和美国材料与试验协会[42技委会（ASTM F42）]从事相关的标准化工作。但是他们的工作仅围绕机械工业和航天领域的增材制造，没有涉及医疗领域。ISO/TC261分为4个工作组：术语、方法、过程和材料，以及测试方法和数据处理。ASTM分为试验方法、设计、材料和工艺工程、环境健康和安全、工艺实现、术语、设计策略等。这两个技委会针对3D打印技术出台了3项行业标准，涵盖广义技术分类、定义及过程数据处理。对于基本加工过程、原材料和材料性能等标准，目前在国际上也处于缺乏状态。医用增材制造领域，现在国际上尚处于空白状态。我国的国标委已批准中机生产力促进中心成为ISO/TC261在国内的技术对口单位，以P成员身份参加相关国际标准化活动。但是，其标准化活动主要围绕机械工业和航天领域，同样未涉及医疗领域。目前，中检院正在着重进行3D打印用于医疗领域的质量标准的推进工作。中国食品药品检定研究院自2015年开始筹备全国医用增材制造标准化技术委员会，研制标准体系，现以工作组的形式推进，为成立技术委员会奠定基础。

4 医用增材制造标准化工作的必要性和重要性

标准化工作的重要性毋庸置疑，确立标准，行业有据可依，审评审批也有据可依，否则无法评判正确与否。希望通过标准化工作，能够为国家监管部门设立相关的监管法规，并为行业交流提供平台。标准化工作的推进主要涉及以下几个方面：①促进我国增材制造技术产业化进程；②加强与其他国家及组织在标准化工作方面的交流与合作；③为国家监控部门建立监管的相关法规提出建设性意见；④为制定特殊风险分析、风险控制等法规性指导原则提供技术支持；⑤建立技术和方法，原材料标准、设备标准和工艺标准。

推进医用增材制造标准化工作符合国家战略发展需求。

《国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》的第五项中，强调“完善标准体系和市场准入制度，加快建立有利于战略性新兴产业发展的行业标准和重要产品技术标准体系，优化市场准入的审批管理程序”。2015年2月，工业和信息化部、发改委、财政部等研究制定的《国家增材制造产业发展推进计划》中提出：研究建立支撑体系、完善扶持制度，形成较为完善的产业标准体系。

推动医用增材制造标准化工作符合行业战略发展需求。增材制造技术在医疗领域的应用有多种生产和成品产量控制上的新需求，标准化工作一定要及时跟上。新技术引发新风险，亟需建立标准化评价方法。增材制造技术在医疗领域的应用有其独特性，有必要成立独立的标准化技术委员会。

5 结语

医用增材制造技术是国家科技和公众舆论的关注点，随着这项技术具体应用于产品制造，很多具体工艺环节需要建立标准化的评价方法和验证方法。针对3D打印医疗器械的质量评价方法展开研究，培养人才，推动标准化工作的开展。监管机构、标准化组织和各个利益相关方应站在全行业高度，互为补充和联合，才可以确保标准化工作有实质性的进展，从而实现以标准引领行业和技术的健康有序的发展。