糖尿病心肌病影像诊断研究进展

迟庆杰，王天乐，祁荣兴

南通大学第二附属医院影像科，南通 226001

糖尿病(diabetes mellitus，DM)的患病人数在全球范围内逐年上升。根据国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)第八版地图显示，2017年全球糖尿病患者的数量约为4.25亿。据预测，到2045年，糖尿病患者人数将增至近7亿。目前我国成年糖尿病患病人数约为1.14亿，位居世界第一[1]。糖尿病多系统慢性并发症是导致患者生活质量下降甚至死亡的重要原因之一。

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是DM的一种严重的并发症。Rubler等[2]在1972年对27例糖尿病性肾小球疾病患者进行尸检，其中4例心衰及心脏肥大表现无法用冠状动脉病变、高血压和心脏瓣膜病解释，从而提出DCM是一种独立的心脏疾病。目前认为，本病早期出现心肌能量代谢异常，累及心脏微血管时导致微循环灌注异常，造成心肌细胞脂肪变性甚至死亡，引起心肌细胞重塑，心功能改变和心肌纤维化等，并可出现心律失常、心衰，导致患者死亡[3]。DCM属于早期可逆性疾病，动物研究[4]表明，早期的血糖控制能够阻止DCM的进展，并且一些抗糖尿病药物具有抗重构的作用，可延缓心衰的发生。因此，对该疾病早期的诊断、监测，准确评估并予以干预，可以改善预后，延缓病情发展，对糖尿病患者具有重要的意义。本文从早期能量代谢异常、心肌细胞变性的检测以及放射性核素显像、超声、MR和CT几种影像检查手段在DCM不同时期的作用及意义进行综述。

1 基于心肌能量代谢异常、心肌细胞变性的影像学检查

DCM的发病机制尚未完全阐明，诊断标准未建立，但心脏细胞基质代谢和能量利用紊乱被认为是最早期且最关键的驱动因素[5]。这些异常包括脂肪酸利用和储存过多，葡萄糖氧化供能受到抑制以及线粒体氧化磷酸化受损。影像学检查可以通过检测心肌细胞能量异常代谢、心肌细胞内高浓度脂肪含量间接提示DCM存在。

1.1 心肌细胞能量代谢异常的影像检查及评价 心肌静息状态下主要供能来源于游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)氧化，少量来源于葡萄糖代谢。当活动或心肌负荷增加时，心肌细胞耗能增加，葡萄糖代谢供能占比增加。糖尿病患者心肌细胞葡萄糖利用能力降低，进而心肌细胞供能不足。临床中可用磁共振磷谱显像技术(31P MR spectroscopy，31P-MRS)来检测心肌细胞能量代谢时产生的磷酸肌酸(phosphocre atine，PCr)及三磷酸腺苷(adenosine triphos phate，ATP)。通过测量心肌内PCr/ATP值，比值下降时代表PCr向ATP转化增多，心肌能量代谢产物异常。Levelt等[6]发现2型糖尿病心肌病患者静息状态下心肌内即存在磷酸肌酸同三磷酸腺苷(phosphocreatine to ATP，PCr/ATP)比值的下降，并且与氧合受损相关。在运动负荷增加的情况下，冠状动脉微血管功能障碍加重，提示DCM心肌细胞内存在严重的能量储备不足及微循环功能异常，会导致心肌缺氧和负荷增加期间能量利用障碍的进一步恶化。在Brom等[7]的一项研究中，使用正电子断层显像技术(positron emission computed tomography，PET)，在早期DCM中大鼠心肌细胞代谢中，同样发现心肌脂肪酸氧化的增加及葡萄糖利用的降低。虽然对早期DCM患者鲜有此类临床实体研究的数据，但足以证明通过对能量代谢异常的检测，能做出较为可靠的预测以及有效的可疑诊断。

1.2 心肌细胞脂肪变性及间质脂肪积聚的影像检查评价 糖尿病心肌病患者心肌细胞葡萄糖氧化供能下降，能量代谢以脂肪酸氧化供能为主，造成心肌脂肪变性以及心肌间质内脂肪积聚。心肌脂肪毒性会导致线粒体功能障碍，加剧心肌细胞代谢紊乱与氧化应激反应，最终使心肌细胞死亡、心肌纤维化形成，从而影响左室功能[8]。氢质子磁共振波谱(1H-MR spectroscopy ,1H-MRS)可以测量心肌细胞及间质内脂肪酸含量，为诊断心肌脂毒性心功能障碍提供可靠依据。Nyman等[9]利用通过1H-MRS技术对代谢综合征患者同正常人比较发现，前者心外膜、心包及心肌内三酰甘油(triglyceride，TG)含量均增高，造成左室舒张峰值下降96 mL/s，左室舒张早期充盈率降低10%，与左室舒张功能负相关，表明心外膜及心包内脂肪增多可以预测心室舒张功能障碍。有研究[10]表明，心肌内TG含量增加，心肌细胞脂肪变性是左心室重构及舒张功能障碍的独立预测因素，更为重要的是，随着TG含量的降低，心室重塑能得到有效控制，并可改善心室功能。但目前尚未有心肌细胞及间质内脂肪积聚引起心功能损害的临界值和参考标准。

2 基于心肌微循环灌注异常、心功能改变及心肌重塑的影像学检查

当前普遍认为糖尿病心肌病是一种早期发生心肌肥厚以及心室舒张功能障碍同时射血分数正常的心肌病变，随着病程的发展，进一步出现心肌纤维化改变，伴有心室收缩功能异常，射血分数减低，最终发展为心衰状态[11]。但也有文献[12]报道早期糖尿病心肌病同时存在射血分数正常的左室舒张功能障碍及左室收缩功能降低两种类型，这两种类型不是连续出现的，而是由于不同的病理改变造成，前者是由于长期的血管炎性反应，心肌细胞外角质填充导致，后者常因心肌细胞坏死，心肌纤维细胞替代造成。目前放射性核素成像、心脏超声、MR 及CT等检查手段，在DCM的诊断中可发挥不同的优势，只有相互结合，才可以为临床提供更为精准的数据。选用合适的检查方法，对该疾病进行准确的早期诊断和预测，是影像科医生与临床医生共同关注的焦点。

2.1 放射性核素检查 放射性核素成像主要包括单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography，SPECT) 及正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)。 SPECT利用造影剂99mTc、201T1等，通过示踪剂追踪，测量人体心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，反应心肌微循环灌注状态，并且能够定量评估左室功能。有研究[13]显示，在诊断心肌灌注异常的检测中，PET与SPECT之间的测得的MBF有显著的相关性(r=0.71,P<0.01)，可作为评估MBF的有用工具。PET常用的示踪剂有82Rb、18F-FDG、13N-NH3及15O-H2O等，可以进入心肌细胞内，参与能量代谢，在心肌灌注显像方面比SPECT具有更低的衰减系数及细胞内代谢定量检测的优势。有研究[14]对比60例单纯糖尿病患者与30例健康人员，通过测定冠状动脉血流储备值(frcational flow reserve，FFR)，表明83Rb PET/CT可对单纯的2型DCM患者心肌微循环异常减低可做出快速无创的评估，并且提示患者在伴有白蛋白尿时已出现多器官微循环损害。但PET/SPECT使用放射性示踪剂，其空间分辨率较低，辐射剂量较大，并且缺乏排除冠状动脉病变引起心肌缺血的能力，因此，还需要结合其他冠脉检查综合判断。

2.2 心脏超声 超声心动图是一种用于检测心脏结构和功能异常费用低廉且方便的诊断工具，对于评价左室舒张功能的诊断具有较高的可重复性。传统二维超声心动图仅能测量心脏形态和功能改变，在诊断早期糖尿病心肌病变当中精确度不够。目前普遍联合应用组织多普勒成像技术(tissue doppler imaging，TDI)，可同时测量心室壁运动速度、心肌组织应变率等，增加准确度。Faden等[15]在386例无心脏症状的糖尿病患者中使用二维超声联合组织多普勒超声检查，其中262例患者检测到无症状心室收缩功能或舒张功能异常。研究证明，在排除一些如瓣膜钙化、年龄过大以及明显心脏疾病后，选用合适的超声检测指标，可以检测出近2/3糖尿病患者早期无症状心室收缩功能或舒张功能异常。

近年来，斑点追踪技术(speckle tracking echocardiography，STE)通过计算机图像处理对心肌超声波斑点进行追踪，量化分析临床心功能指标，是评价左心室局部和整体功能的研究热点。国外一项研究[16]利用二维(two-dimensional，2D) 和三维(three-dimensional，3D)斑点追踪超声心动图来评估66例无症状1型糖尿病患者与26例健康患者，对比观察后结果表明2D和3D超声追踪技术评估1型糖尿病患者亚临床心肌功能障碍较普通超声更为准确。国内有学者[17]进行类似研究发现，2型糖尿病心肌病患者早期同样具有亚临床心功能障碍，证明该项技术对糖尿病心肌病心功能测定具有很好的实际意义。

超声心脏检查对于心肌纤维化的影像学诊断主要是应用背向散射积分(intregrated backscatter，IBS)技术，IBS的强度与心肌胶原沉积存在线性关系，可判断心肌纤维化程度。Carluccio等[18]对86例射血分数正常的心衰患者和40例健康人进行了对比，发现心肌IBS与心室舒张功能正相关，验证了这项技术对DCM同样具有诊断效能。但是该项研究并未在负荷状态下进行，并且声束及心肌纤维走形方向对结果会造成影响，因此还需要更多的临床试验数据来支持。

实时心肌造影超声心动图(real-time myocardial contrast echocardiography，RTMCE)可评价2型糖尿病早期心肌灌注的情况。通过在外周静脉注射含有微泡的特殊造影剂，改变血液声学特点并予以追踪，是一种评价心肌微循环的心肌灌注声学造影方法。研究[19]表明，RTMCE的测量结果与PET的测量结果有较高的一致性，弥补了传统超声心动图的不足。但微泡在心肌血液循环中浓度不均，心肌运动各向异性等都影响最终的定量分析。

2.3 磁共振 心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)是一种较为全面的非侵入性检查手段，CMR已经从心肌功能和形态学成像发展到灌注、能量学和纤维化的检测，具有高空间分辨率和高时间分辨率。在心脏检查方面，可以获取心室结构的基本信息，予以病变心肌准确的定位。在心功能测量中，CMR更是“金标准”，可获得准确的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心指数等，对操作依赖限制较低，并且无电离辐射，尤其对于2型DCM肥胖患者，还可进行心肌内外脂肪的定量分析。Storz等[20]应用CMR对糖尿病前期、糖尿病患者和正常对照者LVEF的变化进行分析，来探讨LVEF的变化规律。结果表明，糖尿病前期和保留LVEF的糖尿病患者左室重构指数较高，而弥漫性心肌纤维化在此阶段无相关性，提示早期即可检测到疾病过程中的变化。

MR心肌灌注成像目前在DCM的检测诊断中尤为重要。MR心肌灌注成像(MR myocardial perfusion imaging，MR-MPI)使用时间分辨率高的T1序列进行，在周围静脉注射含钆(Gd)造影剂后，扫描获取造影剂第一次通过心腔及心室壁的首过灌注图像。尤其在负荷状态下，受损区域灌注相对正常节段信号减低，可以定量或半定量地分析缺血程度。心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)可肉眼辨别纤维化或瘢痕心肌形成。近年来，LGE成像技术已将纤维化检测扩张到心肌间质范围的检测，生成一个“心肌细胞外体积分数”(extracellular volume，ECV)，以量化心肌细胞外间隙体积，并且与平扫T1-mapping及血液中血细胞比容(hematocrit，Hct)计算出相对稳定的参数指标ECV，很好地预测心肌间质状态改变，对糖尿病患者心肌纤维化的诊断提供参考。Shang等[21]对38例糖尿病性心肌病患者和32例对照者进行前瞻性研究，与经胸组织多普勒超声心动图比较，证明CMR T1-mapping及ECV测量能检查出DCM心肌细胞外基质的扩张，是早期诊断DCM的有力方法。但心脏磁共振检查具有较多禁忌证，并且检查时间长，需要良好的吸气屏气配合，对此项检查造成了一定的局限性。

2.4 CT 多层螺旋CT(multi-slice spiral CT，MSCT)目前在心脏方面的检查应用非常普及，其成像速度快，后期数据重建可以很好地显示心脏的形态及结构。CT的后处理工作站，可将扫描获得的数据、图像进行自动勾画并分析，得出准确的心功能指数。在一项对15例血压正常的DCM患者检查[22]中，运用64排螺旋CT和超声心动图来评估左室舒张功能，结果显示多层螺旋CT和超声心动图在评估早期舒张功能障碍中具有良好的相关性，证明心脏螺旋CT可以作为评估LV舒张功能的额外工具。成官迅等[23]利用双源CT对99例行冠状动脉(coronary computed tomography angiography，CCTA)检查的DCM患者进行左室重构情况的研究发现，患者左心室室壁增厚、心肌质量增加，并且左室舒缩末期内径轻度增大，与DCM患者死亡尸解后进行心脏大体检查所得出的结论一致。但是该研究并未对心肌血流灌注情况进行定量分析。

在检测心肌微循环灌注异常方面，CT心肌灌注(CT myocardial perfusion，CTP)与CCTA的综合应用，在一次检查中即可无创获得冠脉形态结构和心肌灌注的心肌血流量(myocardial bloodflow，MBF)、心肌血容量(myocardial blood volume，MBV)等参数值，可实现真正的“一站式”检查。CT心肌灌注分为负荷心肌灌注和静息心肌灌注，负荷是通过运动或药物的方法，使得灌注异常的心肌病变更加凸显。第一个由Rochitte等[24]开展的多中心研究评价了381例经冠状动脉造影和SPECT联合诊断存在缺血性冠心病(coronary artery disease，CAD)合并心肌灌注缺损的患者，结果显示，CT灌注成像联合CCTA可显著提高CTA诊断的准确性。国内邓达标[25]通过使用320排CT对43名2型糖尿病患者以及13名正常对照组进行静息态心肌灌注，并进行半定量分析，发现心肌灌注透壁指数(transmural perfusion ratio，TPR)能够很好地预示糖尿病心肌病缺血损害首发或好发的部位。证明在静息灌注的条件下同样可以对心肌缺血的改变做出很好的判断。

利用双能量CT(dual-energy computed tomography，DECT)来评估心肌血液循环及心肌纤维化的研究正在逐年增加。在基于双能CT扫描的情况下，可以通过合并两个能量谱的数据生成一个“碘”分布图。心肌碘浓度可以根据每体素的碘量来量化心肌周围血液含量，通过测量不同心肌节段碘值，可定性或定量分析心肌灌注情况。最近的一项研究[50]表明，DECT能对心肌碘进行准确的定量评估，并且DECT的心肌延迟强化在判断心肌纤维化改变的诊断中有着重要的评价意义。Chang等[26]对40例心肌病患者行心脏磁共振(MR)成像和DECT扫描，以心脏磁共振成像为参考标准，结果表明，DECT与常规CT相比，对心肌延迟强化(myocardial delayed enhancement，MDE)检测的诊断性能更高，并且改善了图像质量和CNR，减少了线束硬化伪影。并且早有Meinel等[27]通过对55例患者，进行DECT以及SPECT静息态、负荷态及延迟强化扫描发现，延迟增强扫描信息的获取并不能提高诊断的准确性，这是由于在静息态和负荷态扫描中已足够得到与SPECT相媲美的诊断效能。因此，省略延迟强化扫描，可减少患者辐射剂量，为DECT在临床的应用提供了更为安全的证据。CT检查还可以对心脏冠状动脉疾病进行很好地筛查，克服了其他检查无法排除可能存在冠脉疾病影响的问题。通过分析软件可以客观计算出各项心脏功能指数，不依赖个人经验或手法操作，得到的数据可靠性强。

3 结 语

糖尿病心肌病是糖尿病的一种严重的并发症，可导致糖尿病患者心衰进而死亡，使患者预后不佳，严重降低晚期生活质量。该疾病起病隐匿，致病分子及致病机制复杂，症状常被其他并发症所掩盖，而且目前尚无明确的诊断标准，容易在临床治疗中被忽视。因此，在糖尿病患者的诊疗中，联合现有的检查手段综合诊断，获取准确、系统、全面的数据，可以有效地检测DCM的存在，为临床医生提供更多的诊断依据，从而进行早期临床干预和治疗，为改善患者预后提供有效的帮助。