贝伐珠单抗联合化疗在结直肠癌中的研究概况

李晓旭，荣 斌，张金迪，郭尚敬*

（聊城大学1.药学院；2.生命科学学院，山东 聊城 252000；3．军事医学研究院毒物药物研究所，国家北京药物安全评价研究中心，北京 100850）

1 贝伐珠单抗概述

贝伐珠单抗又被称为安维汀，是由罗氏公司研发的一种单克隆抗体，在2004 年通过了美国 FDA 的批准，并在美国获得上市，是目前世界上第一个被用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。其作用机制主要是特异性的与VEGF结合来抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤营养供给，通过抑制肿瘤细胞的生长以达到“饿死”肿瘤的目的。目前，贝伐珠单抗已经被批准用于晚期结直肠癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、非小细胞肺癌等多种晚期肿瘤的治疗，为了进一步提高临床用药安全性，通常会与常规化疗药物联用以达到消灭肿瘤的目的。据报道，贝伐珠单抗结合化疗药物，在一线治疗转移性结直肠癌患者中，他们的总生存率可延长近5个月；在二线治疗阶段，患者的总生存期大约可延长2个月，这与常规化疗相比不仅延长了其生存期，而且还提高了癌症患者的生存质量。

贝伐珠单抗于2010年在我国批准上市并开始用于转移性结直肠癌的治疗，它主要通过改变肿瘤内血管和降低间质压力以增加化疗药物的传送发挥协同抗肿瘤作用[1]。经过多次临床试验，贝伐珠单抗联合化疗手段已经成为转移性结直肠癌一线、二线治疗的首选，并且已经取得了显著的疗效。例如伊立替康联合5-FU/LV[2]以及奥利沙伯联合5-FU/LV再联合贝伐珠单抗，使患者的总生存期和无进展生存期均得以明显延长，使用奥利沙伯联合卡培他滨再联合贝伐珠单抗和仅仅使用奥沙利铂联合卡培他滨可以更好地提高癌症患者的PFS。

2 贝伐珠单抗在结直肠癌中的作用

结直肠癌属于世界范围内的高发性恶性肿瘤，治愈困难且极易发生转移，发病率占全球癌症的第三位[3]一旦发生转移现象其预后效果极差，这也是治疗失败的原因之一。之前，传统的抗癌药物主要作用于细胞分化和DNA的复制，虽然可以达到一定疗效，但通常伴随各种各样的并发症。21世纪，随着对抗肿瘤药物的不断研究和分子生物学的发展，全球抗体药物迅猛增长[4]，人们逐渐意识到细胞癌变的本质是信号传导通路的失调导致细胞无限增值，研发热点也开始从细胞毒药物转向抗肿瘤分子的靶向治疗，抗肿瘤靶向药物因其良好的临床表现和极佳的生物靶向性，稳居抗肿瘤药物的前三位[5]。

贝伐单抗是FDA批准的第1个治疗转移性结直肠癌的重组人VEGF 抗体，其临床效果显著，它作为一种抗肿瘤靶向药物，在结直肠癌中可以精确地抑制VEGF的生物活性，通过特异性的阻断血管内皮生长因子，使肿瘤血管退化，持续破坏已经存在的新生血管网由此来抑制新生血管的生成，这样也就可以使化疗药更容易地释放到肿瘤内部以发挥杀伤肿瘤细胞的作用。同时，贝伐珠单抗还能抑制内皮干细胞的补充，改善肿瘤缺氧的环境，以减少对VEGF分泌的刺激，从而抑制新生血管的形成。以贝伐珠单抗为代表的分子靶向药物为晚期结直肠癌患者带来新的曙光。1985年～2005年，1368例不同程度的结直肠癌患者的5年生存率分别为90.1%（Ⅰ期），72.6%（Ⅱ期），53.8%（Ⅲ期）和10.4%（Ⅳ期）[6]。目前，贝伐珠单抗联合化疗已被确认为是转移性结直肠癌典型的治疗模式。

3 贝伐珠单抗联合化疗在转移性结直肠癌治疗中的优势

常规化疗的目的是杀死可以无限增殖且快速转移的癌细胞，但由于药效遍布全身，他们也会侵袭正常的细胞组织，比如骨髓里的血细胞及消化道和毛囊里的细胞。导致患者毛发脱落等一系列并发症，还会损害心脏、肾脏、肝脏及神经系统的细胞，某些毒副作用甚至会可能对人体器官造成永久性的伤害；另外，有些化疗手段会引起滞后反应，可能多年后才显示出第二癌症。而在化疗中加入贝伐珠单抗与单纯化疗相比不仅可以减少毒副作用的发生而且还能明显延长转移性结直肠癌患者的肿瘤无进展生存期。来自美国的欧洲工业技术研究以及纳入了包括欧洲、加拿大和澳大利亚多个中心的BEAT研究等均提示贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗给患者带来了生存获益，中位无进展生存期在9.9～10.8个月，mOS达到22.7～25.5个月[7]。德国多中心共纳入1777例晚期结直肠癌患者的观察研究，经长达4年的随访，结果提示奥沙利铂联合贝伐珠单抗和伊立替康联合贝伐珠单抗两组的中位无进展生存期分别为10.6个月和10.4个月[8]。这表明使用贝伐珠单抗确实可以提高患者的生存期。

贝伐珠单抗在保证疗效的情况下还能提高患者的生活质量，最大程度的延缓病情的持续恶化，它可作用于疾病的三个阶段：在前期，当药物作用于肿瘤细胞时，可导致肿瘤血管退化，从而减小肿瘤体积；中期阶段，可以让存活的形态紊乱且管壁通透性强的肿瘤血管逐渐趋向正常化，将化疗药物更有效地传递进肿瘤组织内部，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；后期，贝伐珠单抗可进一步抑制和肿瘤相关的血管新生[9]。总之，贝伐珠单抗联合化疗手段在治疗转移性结直肠癌中优势明显，不论是在哪一治疗阶段均可使患者从中获益，尤其是在一线以及维持治疗的患者中效果更加明显，且不良反应可以耐受。

4 贝伐珠单抗在结直肠癌治疗中的不良反应

4.1 高血压

高血压是贝伐珠单抗治疗中最常见的不良反应之一，发病率极高，约占总发生率的8%～67%[10]，其中3级以上高血压的发生率为5%～18%。同时高血压也是心血管疾病和肾功能衰竭的主要危险因素，但目前临床研究中，并无因高血压致死的病例报道。发生机制可能与贝伐珠单抗抑制VEGF从而导致血管阻力增加、血管壁通透性增加相关。还有人认为因贝伐珠导致的高血压的发病率可能与年龄大小相关，随着年龄增长发病率呈现上升趋势；另有研究表明，血管内皮生长因子可以促进内皮细胞产生前列环素和一氧化氮来舒缓血管从而发挥维持血压的作用，通过抑制VEGF可以导致高血压的发生。目前为止，贝伐珠单抗导致高血压的确切机制尚不明确，有待进一步研究。

一般来说，由贝伐珠单抗而引发高血压的情况，患者完全可以根据自己的身体状况采取相应的措施。首先，患者可以口服一些降压药，如卡托普利、氨酰心安、吲哒帕胺等以对高血压进行充分抑制。对于使用降压药无效或者引发其它更严重现象的患者应立即停止继续使用贝伐珠单抗进行治疗。而对于有过高血压病史的患者要遵医嘱，在使用此药之前要做好血压监测，如果血压一直保持平稳则可继续使用。

4.2 蛋白尿

蛋白尿也是贝伐珠单抗的主要不良反应，贝伐珠单抗联合化疗组蛋白尿发生率约为26.5%[11]，单纯化疗组的蛋白尿发生率约为21.7%[12]，而严重的蛋白尿病例非常少。通常有高血压病史的患者患蛋白尿的几率会有所增加，发病机理可能与贝伐珠单抗会导致肾小球细胞增值能力降低、通透性增加、肾小球滤液中蛋白质浓度增加从而导致了肾小管功能障碍，引发蛋白尿的产生。因此，有研究认为贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的原因可能与肾脏对蛋白的滤过功能有关。肾脏是人类的重要器官，药物及代谢物排泄，学盐浓度调解都需要通过肾脏进行。因此，患者在使用贝伐珠单抗之前一定要进行肾脏功能监测以免发生不必要的危险。

4.3 血栓形成

贝伐珠单抗作为一种单克隆抗体，可阻断血管生成的起始过程，从而明显提高患者脑血管疾病、心绞痛、心肌梗死等危险性疾病的发生，这也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。其可能的机制是贝伐单抗导致血管内皮细胞凋亡且抑制了内皮细胞的再生，严重破坏了血管的完整性，进而使血管内皮下的促凝血磷脂暴露并与多种细胞因子聚集，最终引发血栓形成；贝伐单抗还可促进肿瘤组织释放大量的促凝血物质和致炎细胞因子，导致血管损伤和原位血栓形成。血栓又可分为动脉和静脉血栓两种，对于静脉血栓栓塞达到四级以上或者发生动脉血栓栓塞的患者应立即停用此药物，可换用西妥昔单抗联合伊立替康进行治疗。此外，在实际的临床应用中，贝伐珠单抗联合化疗的毒副作用还包括皮疹、下颌骨坏死、肝肾功能损害等，但是并不影响治疗进程，且患者的耐受性良好。

综上所述，贝伐珠单抗引起的严重不良事件发生率相对较低，但是对极少数患者，动脉血栓等不良事件可能是致命的，需引起足够重视。在临床应用中必须全面评估，准确预测其抗肿瘤疗效与可能发生的不良反应风险，做好监测和预防，尽可能避免不良反应的发生，使贝伐珠单抗在肿瘤治疗中更好的为患者带来生存获益。

5 结 论

当前，在中国结直肠癌的发病率呈逐年上升的现状下，贝伐珠单抗作为世界上首个批准的VEGF抗体，已经从根本上改变了我们传统的抗癌模式。贝伐珠单抗联合化疗的临床应用也给患者带来了显著疗效，而且毒副作用发生率较低，大部分患者的不良反应为轻到中度，且患者的耐受性相对较好。这不仅提高了患者的无进展生存期，而且总生存期也有所延长，使患者看到了新的曙光。但是，与其他抗肿瘤药物相比，贝伐珠单抗所独有的不良反应也应该引起我们的足够重视，对有高血压、蛋白尿、血栓病史的患者一定要提前做好检测，谨慎使用。由于当前的研究结果尚未证实贝伐珠单抗在结直肠癌术后辅助治疗中能否改善患者的预后情况。因此，在未来的研究中还需要进一步探究不同靶向治疗药物的最佳治疗模式，更深入的认识肿瘤血管的特性从而发现有效并且特异性的检测指标，再通过临床研究加以验证，以实现对结直肠癌的治疗效果的准确预测，争取可以更快速精确的打击肿瘤细胞而又能尽量避免对其它组织器官的损害。